G. Orlandi – A. Chiti Clinica Neurologica A.O.U.P.

In Italia e negli altri Paesi industrializzati l’ictus cerebrale è la principale causa di disabilità, la seconda di demenza e la terza causa di mortalità, con notevoli conseguenze socio-sanitarie.

La prevalenza stimata nel nostro Paese è di circa 900.000 casi, mentre l’incidenza è di circa 200.000 casi/anno (di cui il 20% rappresentati da recidive). Il costo per ogni paziente con ictus solo nel primo anno successivo all’evento e di circa 18.000 euro, senza contare i costi dovuti alla perdita di produttività del paziente e quelli legati alla gestione da parte dei familiari. Nel territorio di Pisa e provincia si stima un’incidenza di circa 900 casi/anno per un costo di circa 16 milioni di euro considerando solamente il primo anno successivo all’ictus.

Circa l’80% degli ictus sono di natura ischemica e sono dovuti nella  maggioranza dei casi ad occlusione trombo-embolica di un vaso cerebroafferente, con conseguente sofferenza ischemica del corrispondente territorio cerebrale di irrorazione. Mentre il “core ischemico”, cioè la zona più gravemente ipoperfusa (flusso ematico minore di 10 ml/minuto/100 g di tessuto) va incontro a necrosi in pochi minuti, la cosiddetta “penombra ischemica” risulta supportata da un flusso ematico intermedio garantito da circoli di compenso leptomeningei (tra 10 e 20 ml/minuto/100 g di tessuto) tale da determinarne rapidamente l’inattivazione funzionale ma non la necrosi, che si instaura progressivamente se il flusso ematico non viene tempestivamente ripristinato.

Lo scopo della trombolisi è appunto quello di ricanalizzare il vaso occluso per riperfondere rapidamente la penombra ischemica, in particolare l’ “unità neurovascolare” (costituita da neurone, astrocita e cellula endoteliale capillare), che rappresenta il vero target della terapia per prevenire la necrosi tissutale. Prima si agisce, maggiore è la quantità di tessuto cerebrale “salvata”, da cui l’espressione “time is brain”. Agire tardivamente, quando la penombra ischemica è andata incontro a necrosi, non solo è inutile ma anche dannoso in quanto si associa ad un maggior rischio della complicazione più temuta della trombolisi, cioè la trasformazione emorragica sintomatica della lesione ischemica, che incide sfavorevolmente sulla prognosi. Quanto esposto è alla base del concetto di “finestra temporale terapeutica”, ovvero il tempo entro il quale il rapporto rischio/benefici della trombolisi è favorevole. D’altro canto, la ricerca di tale “limite” non inficia la raccomandazione di trattare quanto prima i pazienti candidabili. Infatti la più recente (2010) metanalisi degli studi clinici internazionali randomizzati sull’argomento (trombolisi endovenosa con attivatore tissutale del plasminogeno – tPA – versus placebo) ha evidenziato che il number needed to treat per ottenere un outcome favorevole (assenza di handicap a tre mesi dall’ictus) è 4,5 se il trattamento è effettuato entro 90 minuti dall’esordio dei sintomi ed aumenta progressivamente a 9 (tra 90 e 180 minuti), 14 (tra 180 minuti e 270 minuti) e 21 (tra 270 e 360 minuti).

Nel “mondo reale”, la scheda tecnica del tPA indica il trattamento in pazienti selezionati entro tre ore dall’esordio dei sintomi, mentre più recenti evidenze (studio ECASS3, 2008), promosse dalle società scientifiche internazionali, raccomandano l’impiego fino a 4 ore e mezzo. Oltre tale limite temporale, permangono incertezze sul reale rapporto rischio/beneficio della trombolisi endovenosa. E’ da sottolineare che tale incertezza esiste anche a proposito di pazienti ultraottantenni, soprattutto perché sono stati preliminarmente esclusi dai grandi trials in quanto considerati a maggior rischio di trasformazione emorragica della lesione ischemica. Considerando che una rilevante quota di pazienti con ictus ischemico arriva “tardi” al Pronto Soccorso (solo circa un terzo giunge entro tre ore), o hanno più di 80 anni, la trombolisi, nelle modalità fin qui descritte, resta un trattamento “per pochi”. Da qui l’esigenza di promuovere strategie terapeutiche integrative per estendere la finestra terapeutica e migliorare l’efficacia e la tollerabilità della trombolisi.

In quest’ambito, una valida opportunità è offerta dalle metodiche endovascolari, che consistono nella somministrazione intra-arteriosa di farmaci trombolitici e/o nell’impiego di devices meccanici (quali stent e sistemi di rimozione del trombo, Figura 1), favorendo la ricanalizzazione del vaso occluso in tempi più rapidi rispetto alla trombolisi endovenosa ed attuabili fino a sei ore dall’esordio dei sintomi.

Figura 1: alcuni devices utlizzati per il trattamento endovascolare

Relativamente agli ultraottantenni, è in corso uno specifico studio randomizzato controllato italiano. Appare inoltre promettente l’impiego di metodiche di neuroimaging multimodale, che consentono non solo di determinare la sede dell’occlusione vasale (EcocolorDoppler dei vasi cerebroafferenti e Transcranico, angio-TC, angio-RM), ma sono anche potenzialmente in grado di individuare l’ “orologio fisiopatologico individuale” del paziente con ictus. In particolare, queste metodiche (TC perfusione, risonanza magnetica con “mismatch” diffusione/perfusione – Figura2) suggeriscono il “mismatch” tra core e penombra ischemica, dando la possibilità di “ritagliare” la terapia su tale orologio piuttosto che sui dati anamnestici.

Figura 2. Serie in alto: Occlusione acuta dell’arteria cerebrale media (MRA) associata a “mismatch” tra area con deficit di perfusione (PWI) ed area di alterato segnale in diffusione (DWI). Serie in basso: controllo dopo trombolisi, con risoluzione dell’occlusione vascolare e del deficit in PWI, con piccola alterazione di segnale residua in DWI, corrispondente alla lesione ischemica definitiva

Questo approccio può risultare utile nei casi con ora di esordio dei sintomi non nota (ad esempio in pazienti con ictus “al risveglio” oppure “trovati” afasici) o eccedente i limiti temporali previsti dai criteri di selezione attualmente validati. Tra le strategie riperfusive avanzate, è da segnalare inoltre la trombolisi endovenosa potenziata da ultrasuoni applicati per via transcranica (sonotrombolisi – Figura 3), che sfrutta gli effetti bio-fisici degli ultrasuoni per facilitare la dissoluzione del trombo in sinergia con il tPA.

Figura 3. Sonotrombolisi: metodica di esecuzione (a), applicabile in caso di occlusione dell’arteria cerebrale media (b) e monitoraggio della ricanalizzazione (c)

Infine, lo studio di nuovi farmaci trombolitici (maggiormente tromboselettivi e meglio tollerabili specie a livello dell’unità neurovascolare) e l’identificazione di predittori biologici di trasformazione emorragica potrà permettere nel prossimo futuro di aumentare il numero dei pazienti trattatabili con beneficio.