T. Bocci – L. Briscese – F. Sartucci Dipartimento Neuroscienze A.O.U.P.

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) rappresenta ancora oggi un’impegnativa sfida diagnostico-terapeutica per il neurologo, in mancanza sia di un trattamento in grado di contrastare efficacemente la progressione di malattia, sia di strumenti diagnostici capaci di quantificare la degenerazione dei motoneuroni.

Si tratta di una patologia degenerativa a carico del sistema piramidale, che si manifesta in varie combinazioni con segni di interessamento del I e del II neurone di moto; nota anche come morbo di Lou-Gehrig, dal nome del giocatore americano di baseball che ne fu vittima accertata (Figura 1).

Figura 1: Il giocatore di baseball Lou-Gehrig, uno dei primi casi riconosciuti di sclerosi laterale amiotrofica nel mondo dello sport

Fu descritta per la prima volta nel 1860 dal neurologo francese Jean-Martin Charcot ed ancora oggi le sue cause sono avvolte dal mistero.
La triade sintomatologica nella fase conclamata comprende deficit di forza (in particolare atrofia della muscolatura distale degli arti), fascicolazioni, ipertonia spastica ed iperreflessia generalizzata. Spesso, tuttavia, la malattia si manifesta in modo insidioso, con una sintomatologia estremamente aspecifica, fuorviante e lentamente ingravescente; il clinico deve prestare molta attenzione all’eventuale coesistenza di disturbi sensitivi e di algie, che possono empiricamente portare ad escludere il sospetto di una neuropatia motoria ed orientare così verso diagnosi alternative, quali quadri di diffuso e marcato impegno artrosico e discale-degenerativo a livello della colonna vertebrale.
La malattia ha un’incidenza pari a circa un nuovo caso ogni 100000 abitanti su base annua ed ha una distribuzione uniforme in tutto il mondo, a eccezione di una drammatica frequenza fra gli abitanti dell’Isola di Guam e della penisola di Kii in Giappone. Dal punto di vista eziopatogenetico, possiamo distinguere una SLA sporadica, che da sola rappresenta il 90% circa dell’intera casistica, e forme familiari, tra le quali annoveriamo i casi legati a mutazioni del gene codificante per l’enzima superossido-dismutasi di tipo I (SOD1).

Nel sospetto clinico di una malattia del motoneurone è necessario che il Medico di Medicina Generale prescriva al paziente una serie di accertamenti strumentali, fra cui un esame elettromiografico dei quattro arti e della muscolatura di competenza bulbare, oltre che paravertebrale dorsale (muscolatura linguale, facciale, trapezio o massetere), una RM encefalo e una RM del rachide cervicale o lombare (a seconda della sede di insorgenza del disturbo), al fine di escludere che la sintomatologia riferita sia legata ad un quadro di stenosi del canale rachideo, e a completamento uno studio mediante i potenziali evocati motori e sensitivi ai quattro arti. Secondo criteri clinici ed elettromiografici, si può parlare di SLA sospetta, possibile, probabile o definita: in quest’ultimo caso devono essere reperiti segni di disfunzione del primo e del secondo motoneurone in almeno tre diversi distretti muscolari, con differente innervazione tronculare (Brooks et al., 2000).
Stimare il numero di motoneuroni spinali superstiti è di vitale importanza, in quanto il potenziale d’azione muscolare e la forza di contrazione possono rimanere costanti nelle prime fasi di malattia a causa dell’effetto confondente dei processi di reinnervazione collaterale, che tendono ad esaurirsi lentamente dopo i primi otto mesi dal momento della prima diagnosi. Peraltro, tali processi sono meno evidenti nei pazienti affetti dalla forma bulbare o da varianti della malattia a più rapido decorso clinico, come quelle caratterizzate da un preponderante coinvolgimento del II motoneurone. Per quanto concerne i tradizionali studi elettroneurografici (ENG), vale la pena ricordare che la velocità di conduzione nervosa risulta sostanzialmente invariata nelle fasi iniziali e costituisce pertanto un parametro di scarsa affidabilità per valutare nel tempo il tasso di deplezione dei motoneuroni spinali. Allo studio dei potenziali evocati motori, si aggiunge quello dei potenziali sensitivi come mero strumento diagnostico differenziale; occorre ricordare, tuttavia, che talora le risposte sensitive sono alterate nei pazienti affetti da SLA nelle fasi tardive di malattia, forse a causa della perdita del feed-back piramidale o a seguito di una secondaria degenerazione del sistema lemniscale.
I classici elementi elettromiografici (EMG) che supportano il sospetto diagnostico di malattia del motoneurone sono fondamentalmente tre (Eisen, 2001; Troger and Dengler, 2000): (1) la presenza di attività spontanea a riposo (attività di denervazione e potenziali di fascicolazione); (2) una riduzione del numero e un consensuale aumento della dimensione dei potenziali di unità motoria; (3) una velocità di conduzione nervosa non inferiore al 75% dei valori normali. La Consensus Conference tenutasi nell’isola giapponese di Awaji nel 2008 ha successivamente rielaborato i criteri elettromiografici per la diagnosi di SLA, apportando due sostanziali innovazioni: equivalenza diagnostica per lesione del secondo motoneurone fra segni elettromiografici e segni clinici (eliminata la categoria “probabile con supporto di laboratorio”); equivalenza diagnostica per denervazione fra fascicolazioni e potenziali di fibrillazione/onde lente positive.
Per quanto concerne i potenziali evocati motori (PEM), questi sono fondamentali per individuare un eventuale coinvolgimento del sistema piramidale. Applicando uno stimolo magnetico mediante un “coil” sullo scalpo (Figura 2 e 3) in corrispondenza dell’area motoria primaria e registrando dal ventre di un muscolo dell’emisoma controlaterale, si ottiene una risposta elettrofisiologica avente una determinata ampiezza e latenza;

Figura 2: Schematica rappresentazione di uno stimolatore magnetico posizionato in corrispondenza dell’area motoria primaria di sinistra

Figura 3: Strumentazione avanzata per la elicitazione e registrazione dei potenziali evocati motori (PEM)

in genere, e con buona approssimazione, le modificazioni in ampiezza (potenziale motorio che diventa più basso) sono legate a danni prevalentemente assonali, come nel caso della SLA, mentre quelle in latenza a lesioni di tipo demielinizzante.
L’evoluzione delle tecniche di esplorazione elettromiografica ha di recente dischiuso inaspettati scenari per quanto concerne il follow-up dei pazienti e il monitoraggio della terapia farmacologica. Il crescente interesse è rivolto soprattutto a due metodiche elettrofisiologiche tra loro complementari: la stima del numero di unità motorie (“Motor Unit Number Estimation”, MUNE) e la macro-elettromiografia (macro-EMG).
La prima è stata descritta da McComas nel lontano 1971 (McComas et al., 1971) e successivamente affinata da altri esperti neurofisiologi. Si tratta di stimare il numero di unità motorie funzionanti residue in un determinato muscolo e di valutarne le dimensioni ed è routinariamente applicata sui pazienti presso la S.O.D. Attività Neurologica Ambulatoriale dell’AOUP (Sartucci et al., 2007). A tale scopo sono state proposte numerose tecniche: alcune metodiche basate sull’incremento, manuale o automatico  dell’intensità dello stimolo (Galea et al., 1991), altre basate sulla stimolazione in sedi multiple, sulla rielaborazione delle risposte F (Stashuk et al., 1994) o sull’analisi dei singoli potenziali di unità motoria (PUM), associata a registrazione dell’attività elettromiografica (Doherty et al., 1993). Esiste, infine, un più raffinato metodo statistico elaborato da Slawnych e coll. (Slawnych et al., 1996) che consiste nel sottoporre il muscolo bersaglio a treni di stimoli ad intensità costante, scomponendo successivamente le risposte elettrofisiologiche nei singoli PUM elaborando le differenze tra i vari tracciati; una volta ottenuto il valore medio dell’area del singolo potenziale d’azione, ne risulta una stima del numero di unità motorie rapportando tale valore con quello dell’area della risposta M massimale (compound muscle action potential, CMAP).
Il metodo “statistico”, più facilmente riproducibile nel monitoraggio a lungo termine dei pazienti con SLA, è più soggetto ad errori sistematici legati al progressivo aumento della variabilità dell’ampiezza del singolo potenziale, alla saturazione della risposta elettromiografica o alla presenza nei giovani pazienti con malattia del motoneurone di unità motorie di ridotte dimensioni (Murga-Oporto et al., 2007). Il MUNE può essere dunque impiegato non solo nella valutazione della progressione del danno neurogeno e nel monitoraggio terapeutico, ma anche nella diagnosi precoce di malattia (Sartucci et al., 2011).
La macro-EMG permette dal canto suo di valutare l’attività bioelettrica generata dall’UM nel suo insieme. Tecnicamente, tuttavia, rimangono irrisolti due fondamentali quesiti: da un lato quali UM selezionare in un muscolo, dall’altro se fare maggior affidamento alle modificazioni in ampiezza o alle variazioni dell’area sottesa alla risposta elettrofisiologica evocata.
Si può concludere affermando che al momento attuale le tecniche elettrofisiologiche hanno un ruolo insostituibile, sia nella diagnosi precoce che di certezza della SLA, oltre che permettere una stima della gravità della malattia e della sua velocità di progressione, insieme alla possibilità di valutare l’efficacia della terapia in atto, ed hanno aperto nuovi orizzonti nello studio della patofisiologia di una malattia tanto devastante.