M. Guida – V. Pelliccia – C. Pizzanelli – F. Giorgi – A. Iudice – L. Murri Centro di Riferimento Regionale per la Diagnosi e Cura dell’epilessia, U.O. Neurologia-Neurofisiopatologia, A.O.U.P.

Secondo l’International League Against Epilepsy (ILAE) si definisce crisi epilettica una manifestazione accessuale clinicamente polimorfa dovuta ad una scarica sincrona, abnorme ed esagerata di un gruppo più o meno vasto di neuroni.

La definizione di epilessia richiede la ricorrenza di almeno due crisi epilettiche oppure l’associazione di una crisi epilettica e di un’alterazione cerebrale duratura capace di provocare una crisi epilettica (Fisher et al., 2005).

Crisi epilettiche ed epilessia sono piuttosto frequenti: si stima che circa il 9-10% della popolazione generale presenti almeno una crisi epilettica nella propria vita e la prevalenza delle epilessie sia compresa tra circa 0,5% dei Paesi Industrializzati all’1,5% dei Paesi in Via di Sviluppo. L’incidenza è massima nel primo anno di vita e negli ultra60enni. Il sesso maschile sembra più colpito.

Principi di terapia:

1) I farmaci antiepilettici

La terapia dell’epilessia è quasi sempre multimodale e deve essere personalizzata in base alle caratteristiche dell’epilessia e del paziente. Nella scelta del trattamento più appropriato è necessario tenere presente diversi fattori, quali l’età, il sesso, eventuali patologie concomitanti, terapie associate ed effetti indesiderati di precedenti terapie. Le scelte terapeutiche devono essere sempre discusse col paziente anche alla luce di considerazioni non strettamente mediche, quali la tipologia di lavoro svolto dal paziente, il suo stile di vita, il desiderio di gravidanze e le sue aspettative in generale. Scopo della terapia deve essere il raggiungimento del completo controllo delle crisi senza effetti collaterali significativi, in modo da migliorare la qualità di vita dei pazienti.

I farmaci antiepilettici (FAE) rappresentano il trattamento di prima istanza per la maggior parte delle epilessie. Vanno sempre associati al controllo dei fattori scatenanti le crisi (mantenere un ciclo sonno-veglia regolare, evitare l’assunzione di alcool, controllare lo stress, etc.). In genere un FAE si considera efficace se riduce di almeno il 50% la frequenza delle crisi. I FAE sono farmaci sintomatici, per cui vanno assunti ininterrottamente per anni. L’utilizzo di un singolo farmaco e di un ridotto numero di somministrazioni è preferibile per aumentare la compliance del paziente.

La sola terapia con FAE induce la completa remissione delle crisi in circa il 70% dei pazienti epilettici. In particolare, il 50% dei pazienti raggiunge il controllo già con il primo FAE utilizzato, il 15% con il secondo e il rimanente 5% con una terapia di combinazione (Kwan e Brodie, 2000). L’aggiunta di un ulteriore farmaco dopo il fallimento di tre FAE è coronato da successo solo nel 3-5% dei pazienti (Kohrman, 2007). I restanti pazienti sono definiti affetti da “epilessia farmaco resistente”, che è stata formalizzata internazionalmente come “il fallimento nel raggiungere una duratura libertà dalle crisi a seguito di due farmaci ben tollerati, scelti ed utilizzati in modo appropriato” (Kwan e coll., 2009). In essi vanno valutate altre opzioni terapeutiche, come la stimolazione del nervo vago (VNS) e la chirurgia (vedi dopo). La farmacoresistenza è un fenomeno multifattoriale al quale contribuiscono numerosi fattori di tipo genetico, ambientale e farmacologico. Di solito le epilessie “sintomatiche” (cioè associate ad alterazioni cerebrali strutturali documentate), sono più difficili da controllare rispetto alle epilessie idiopatiche (cioè di origine genetica). Altri fattori di rischio per la farmacoresistenza sono la mancata risposta al primo FAE, la presenza di alterazioni EEG e lesioni cerebrali, l’elevata frequenza delle crisi prima del trattamento, disordini dello sviluppo psicomotorio, l’anamnesi personale positiva per crisi neonatali, crisi febbrili complesse, etc.

I FAE  (Fig.1) sono suddivisi in:

Figura 1. Sviluppo dei farmaci antiepilettici (da Fisher 1999,  Approach to Drug Therapy for Epilepsy,  Barrow Quarterly – Volume 15, No. 1, modificata)

• FAE di prima generazione: benzodiazepine (BDZ), carbamazepina (CBZ), etosuccimide (ESM), fenobarbital (PB), fenitoina (PHT) e acido valproico (VPA);

• FAE di seconda generazione: felbamato (FBM), gabapentin (GBP), lamotrigina (LTG), levetiracetam (LEV), oxcarbazepina (OXC), pregabalin (PGB), tiagabina (TGB), topiramato (TPM), vigabatrin (VGB) e zonisamide (ZNS);

• FAE di terza generazione: lacosamide (LCS), appena uscita in commercio in Italia, rufinamide e stiripentolo (questi ultimi con indicazioni superspecialistiche ‘orfane’).

Dato che l’azione a livello molecolare di molti FAE è poco nota, il meccanismo d’azione influenza in modo limitato la scelta del farmaco. Ciononostante alcuni meccanismi sono ritenuti particolarmente rilevanti, e comincia così ad emergere una relazione tra i meccanismi d’azione e il profilo di attività clinica (Perucca, 2005) come evidenziato in  Tab.1.

Brevemente, i principali target dei FAE sono i canali del Na voltaggio-dipendenti, i canali del Ca voltaggio-dipendenti, la trasmissione GABAergica. Alcuni FAE più recenti agiscono anche sulla trasmissione glutammatergica (esd. TPM e FBM), sui canali K+ (LTG, LEV), sulla trasmissione serotoninergica (LTG) e sulle proteine dei terminali sinaptici (LEV).

I vari FAE non hanno lo stesso spettro d’attività (Tab.2). Brevemente, VPA, BDZ, LTG, TPM e, probabilmente, LEV e ZNS sono i farmaci a spettro d’azione più ampio, efficaci sia contro le crisi parziali sia contro molti tipi di crisi generalizzate. ESM è efficace solo sulle assenze. Il resto degli FAE  agisce per lo più sulle crisi parziali (Perucca, 2005). Infine, molti FAE sono utilizzabili anche in altre patologie.

Il dosaggio di ogni FAE, che deve essere adattato al singolo paziente in base alla tollerabilità e all’efficacia, va raggiunto progressivamente (titolazione) per ridurre il rischio di effetti idiosincrasici e collaterali. Le caratteristiche farmacocinetiche sono essenziali per un utilizzo razionale dei FAE. I farmaci a emivita breve (VPA, CBZ, GBP e TGB) richiedono più somministrazioni giornaliere. Fanno eccezione LEV, PGB e VGB, che, nonostante la loro breve emivita, possono essere somministrati due volte al giorno perché l’effetto farmacodinamico è più duraturo rispetto alla velocità di eliminazione.

Il metabolismo epatico è particolarmente importante per i FAE di prima generazione. Infatti, molti di questi (PB, PHT, CBZ) sono metabolizzati dal complesso del CYP450, soprattutto dalle isoforme CYP2C9 e CYP2C19. Altri (VPA, LTG, ZNS) vengono, invece, coniugati con acido glucuronico mediante la glucoronosiltransferasi (UGT). I farmaci di nuova generazione hanno prevalente metabolismo renale

Le proprietà farmacocinetiche dei FAE possono essere influenzate dal background genetico, dall’età del paziente, da altre condizioni fisiologiche (p.es. gravidanza) e patologiche (p.es. insufficienza epatica e renale) intercorrenti, dall’assunzione concomitante di altri farmaci, etc.. Esiste, quindi, una notevole variabilità inter- e intra-individuale.

I FAE possono causare effetti collaterali dose-dipendenti precoci e tardivi ed effetti collaterali idiosincrasici. Gli effetti collaterali dose-dipendenti precoci sono possibili per tutti i FAE, e si osservano usualmente all’inizio del trattamento o dopo un aumento posologico. Sono di solito poco severi (sedazione, atassia, vertigini, disturbi dell’equilibrio e della coordinazione, diplopia, disfunzioni cognitive) e rapidamente reversibili alla sospensione della terapia.

Gli effetti collaterali dose-dipendenti tardivi sono tipici, anche se non esclusivi, dei farmaci antiepilettici di prima generazione. Tra questi ricordiamo l’incremento ponderale (VPA, GBP, VGV, PGB, CBZ) o il calo ponderale (TPM, FBM, ZNS), iponatriemia (OXC, CBZ), la sindrome dell’ovaio policistico (VPA), irsutismo, acne e ipertrofia gengivale (PHT), osteomalacia (PB, PHT, CBZ), etc.. Gli effetti idiosincrasici sono possibili per tutti i FAE: si tratta di reazioni abbastanza rare, ma potenzialmente letali, dose-indipendenti ed imprevedibili, dai rash cutanei alla sindrome di Stevens-Johnson o alla sindrome di Lyell (associate per lo più a FAE dotati di un anello aromatico come PHT, PB, CBZ, LTG, OXC), epatiti fulminanti (VPA, FBM, CBZ, LTG, PHT), anemia aplastica (CBZ, FBM) (Jensen et al., 2008). Queste reazioni sono più frequenti nel bambino e nell’anziano. Recentemente è stato scoperto che l’allele HLA B1502, frequente nelle popolazioni del Sud-Est Asiatico, è fattore di rischio per le reazioni idiosincrasiche cutanee severe da CBZ, e va attentamente determinato prima di iniziare la terapia con FAE.

Dopo la prima crisi epilettica non provocata l’inizio del trattamento si impone solo quando la probabilità di una nuova crisi a breve distanza di tempo è elevata (p.es. anomalie elettroencefalografiche intercritiche, lesioni cerebrali epilettogene, fattori scatenanti non eliminabili o controllabili, prima crisi molto intensa e prolungata) oppure in presenza di situazioni particolari (p.es. attività lavorativa a rischio). In tutti gli altri casi è preferibile attendere la seconda crisi. La sospensione del trattamento con FAE può essere presa in considerazione in pazienti in remissione da almeno 2 anni a basso rischio di ricaduta (p.es. EEG normale al momento della sospensione, crisi generalizzate, epilessia idiopatica, esordio nell’infanzia), con percentuali di recidiva variabili a seconda dei vari studi, ma comunque più elevati nei primi 6 mesi dalla sospensione.

Quando, invece, la terapia iniziale non risulta efficace, sono possibili differenti opzioni terapeutiche: aumento posologico del farmaco usato, sostituzione del FAE (monoterapia alternativa) o aggiunta di un altro composto (politerapia). Prima di giudicare un trattamento come inefficace è comunque sempre bene escludere la cosiddetta “pseudo-resistenza”, dovuta a diagnosi scorretta, uso di farmaci e dosi inappropriati e scarsa compliance del paziente (Perucca, 1997).

2) La stimolazione del nervo vago

La stimolazione del nervo vago (VNS) è indicata per i pazienti con epilessia farmacoresistente non candidabili alla terapia chirurgica (per focus non ben definito, foci multipli o focus in area eloquente, concomitante presenza di comorbidità importanti). Pur essendo stata approvata per le epilessie parziali, la VNS è efficace anche sulle epilessie generalizzate (p.es. sindrome di Lennox-Gastaut) (Jensen et al., 2008). La tecnica si basa sulla capacità di soppressione dell’attività elettrica parossistica e della sua diffusione da parte delle afferenze vagali attraverso le proiezioni bilaterali ascendenti del nucleo del tratto solitario dirette ai nuclei del rafe e al locus coeruleus, che a loro volta forniscono l’innervazione serotoninergica e noradrenergica alle strutture talamo-corticali. Il dispositivo per la VNS è simile ad un pacemaker cardiaco ed è dotato di due elettrodi elicoidali che vanno fissati al nervo vago sinistro distalmente all’emergenza del laringeo ricorrente. Il nervo di sinistra è preferito perché invia meno fibre al cuore rispetto al controlaterale. Il generatore viene sistemato in una tasca sottocutanea in sede subclaveare sinistra. L’intervento può essere eseguito in anestesia locale o generale. Dopo l’impianto, i parametri di stimolazione possono essere modificati dall’esterno in modalità wireless. Il paziente o i suoi familiari possono attivare il dispositivo a richiesta tramite un magnete per abortire una crisi in arrivo o in corso. Circa un terzo dei pazienti impiantati con VNS ottiene una riduzione della frequenza delle crisi di almeno il 50% e un altro terzo fra il 30 e il 50%. La sua tollerabilità è buona, dato che i principali effetti collaterali sono rappresentati da raucedine, tosse e dolore alla gola, transitori e remittenti nel tempo; solo molto raramente si hanno effetti collaterali più gravi (infezioni, paralisi delle corde vocali, parestesie, ipostenia della muscolatura faciale inferiore, bradicardia e asistolia). La U.O. di Neurologia di Pisa è stata uno dei primi Centri in Italia ad utilizzare tale metodica con buoni risultati, ed a tutt’oggi ed a tutt’oggi uno di quelli con casistiche maggiori.

3) La chirurgia dell’epilessia

La valutazione chirurgica è proposta ai pazienti con epilessia parziale farmacoresistente con crisi stereotipate o lateralizzate e/o con evidenza di focalità EEG e/o con RM positiva per lesioni focali, soprattutto in giovane età. La chirurgia rappresenta l’unica terapia etiologica, in grado di determinare la guarigione. I possibili candidati al trattamento chirurgico devono essere sottoposti a uno studio neurofisiologico, neuroradiologico e neuropsicologico finalizzato a individuare la zona epilettogena, ossia la regione corticale da cui originano e da cui diffondono le scariche critiche, a stabilirne con certezza la sua univocità e i suoi rapporti con le aree cerebrali eloquenti. Nell’iter prechirurgico assume particolare importanza il monitoraggio prolungato video-EEG che permette di valutare le correlazioni elettro-cliniche delle crisi, grazie all’osservazione della semeiologia critica e delle modificazioni elettroencefalografiche concomitanti. Quando la valutazione pre-operatoria non invasiva non consente di formulare con sufficiente precisione e certezza la strategia chirurgica si può ricorrere a metodiche neurofisiologiche più invasive (elettrocorticografia, stereo-EEG). Il gold standard del trattamento chirurgico è rappresentato dall’ablazione del focolaio epilettico. Questo tipo di intervento è indicato in pazienti con epilessia farmacoresistente sostenuta da un focus epilettogeno unico in sedi scarsamente significative ed è particolarmente efficace nell’epilessia parziale associata a sclerosi temporale mesiale, dove il tasso di remissione raggiunge il 90% (Kohrman, 2003). In alcuni bambini affetti da forme molto severe di epilessia è possibile asportare anche un intero emisfero in caso di malformazioni corticali ovvero di foci epilettogeni multipli (p.es.encefalite di Rasmussen, sindrome di Sturge-Weber, danno cerebrale atossico o traumatico grave), confidando nella potenziale plasticità corticale delle strutture residue. In alternativa, si può cercare di neutralizzare la diffusione della scarica epilettogena attraverso resezioni subpiali multiple o callosotomia in forme specifiche di epilessia.

4) Specifiche tipologie di pazienti: l’epilessia nella donna

L’epilessia nella donna pone problemi particolari e merita, quindi, una considerazione a sé. Molte pazienti riferiscono un aumento delle crisi in alcune fasi specifiche del ciclo. Solo nel 5% dei casi si configura il quadro di una vera e propria “epilessia catameniale”, caratterizzata da un cluster di crisi nei giorni che precedono la mestruazione o nei giorni della mestruazione. In questi casi, il miglior approccio è rappresentato dal trattamento estemporaneo e ciclico con clobazam e acetazolamide nel periodo di esacerbazione delle crisi. Anche durante la menopausa si può assistere a una variazione della frequenza delle crisi, anche se questa è del tutto casuale e difficile da prevedere. La terapia ormonale sostitutiva è gravata, almeno dal punto di vista teorico, da un effetto proconvulsivante, anche se le evidenze a tal proposito sono contraddittorie (Jensen et al., 2008).

La contraccezione è un altro importante problema nelle pazienti epilettiche. Infatti, molti FAE (PHT, PB, CBZ, OXC, TPM, PRM, rufinamide) sono induttori enzimatici e possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali, come pure i contraccettivi orali possono ridurre i livelli plasmatici di alcuni FAE e, in particolare, della LTG. Nella paziente che desidera una gravidanza bisogna attentamente valutare il rapporto rischio-benificio. Se la paziente è in remissione da almeno 2 anni e non presenta lesioni cerebrali si può sospendere gradualmente la terapia. Se, invece, il trattamento è indispensabile, è preferibile puntare su una monoterapia. L’associazione tra FAE, malformazioni e disturbi dello sviluppo psicomotorio è nota fin dagli anni ’70. Il rischio è più elevato per VPA, PHT, CBZ, PB e va dal 3% delle pazienti che assumono un solo farmaco al 15% di coloro che ne assumono più di due. La teratogenicità dei FAE di nuova generazione è ancora poco documentata. La supplementazione con acido folico sin dal periodo preconcezionale riduce il rischio di malformazioni. Tra le altre potenziali complicanze va considerata la maggior tendenza ad emorragie nel neonato, che può essere prevenuta con un’adeguata supplementazione di vitamina K. Inoltre, i neonati di donne che hanno assunto PB in gravidanza possono presentare sedazione e ipotonia transitoria alla nascita. Nel complesso, la mortalità perinatale arriva a 1,3-7,8%, contro 1,0-3,9% della popolazione generale.

La frequenza delle crisi risulta aumentata nel 15-35% delle epilettiche gravide. Questo peggioramento potrebbe essere dovuto almeno in parte alla scarsa aderenza al trattamento e alla deprivazione di sonno. È comunque vero che in gravidanza i livelli plasmatici di FAE si riducono a causa di un aumento del volume plasmatico e della clearance.  Per i farmaci che legano le proteine plasmatiche può concorrere anche la ipoalbuminemia relativa. Può essere, perciò, opportuno il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci, anche se un loro calo non richiede un aumento del dosaggio qualora la frequenza delle crisi sia invariata. L’allattamento al seno è possibile, anche se i FAE possono essere presenti nel latte materno. Le donne che assumono PB possono alternare l’allattamento al seno con quello artificiale se il neonato appare sedato o irritabile.

5) La terapia dell’epilessia nel paziente con comorbidità

Nei pazienti che assumono FAE vanno considerate la patologie concomitanti. Ad esempio, particolare attenzione va posta ai pazienti epatopatici, soprattutto se in trattamento con farmaci metabolizzati a livello epatico. L’emivita di PHT, CBZ, PB, ESM e TGB risulta aumentata nei pazienti con cirrosi epatica. Invece, l’effetto netto sulla clearance di VPA è scarso, dato che da una parte il farmaco viene metabolizzato meno e dall’altra il suo volume di distribuzione aumenta per la riduzione del legame alle proteine plasmatiche.

Simili considerazioni valgono anche per i pazienti nefropatici in trattamento con farmaci ad escrezione renale (GBP, PGB, VGV, LEV, FBM, OXC, TPM, ZNS). Bisogna, inoltre, tener presente che alcuni farmaci (ETM, VGV, GBP, TPM, LCS, LEV, PGB, ZNS, rufinamide) sono rimossi in maniera rilevante dalle procedure di dialisi, per cui in questi pazienti potrebbero essere necessarie dosi supplementari di farmaco.

Molti FAE (CBZ, PHT, PB e, in misura minore, LTG, FBM, TPM e OXC) sono potenti induttori del CYP450 e dell’UGT. VPA e stiripentolo sono, invece, inibitori di tale enzima. L’associazione tra farmaci induttori o inibitori enzimatici e farmaci a metabolismo epatico potrebbe, quindi, rendere necessari degli aggiustamenti posologici. Un caso particolare è quello del warfarin, il cui metabolismo è indotto dai farmaci induttori. Ne deriva che la contemporanea somministrazione di un FAE induttore con il warfarin può rendere la terapia anticoagulante inefficace, mentre la sua brusca sospensione può predisporre il paziente al sanguinamento. I FAE induttori o inibitori possono anche ridurre l’efficacia o aumentare la tossicità di terapie con alcuni agenti antineoplastici, antimicrobici/antivirali, antidepressivi, calcio-antagonisti. Le interazioni dovute allo spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche sono clinicamente significative solo per quelle molecole che si legano in alta percentuale (>95%) alle proteine plasmatiche (VPA, PHT, TGB).

Epilessia e genetica

La genetica rappresenta un aspetto poco conosciuto, ma probabilmente importante nella gestione del trattamento del paziente epilettico. Le implicazioni terapeutiche degli studi genetici sono comunque ancora ridotte. Alterazioni genetiche sono alla base delle epilessie idiopatiche e, probabilmente, anche di alcune delle cosiddette epilessie criptogeniche. Attualmente solo per poche sindromi epilettiche è stato possibile dimostrare un’eredità di tipo mendeliano. Frequente è il coinvolgimento di geni che codificano per i canali ionici e i recettori dei neurotrasmettitori. Fattori genetici influenzano anche il metabolismo dei farmaci e possono essere, quindi, responsabili della maggiore incidenza di effetti avversi dose-dipendenti. Tra gli altri, ricordiamo i polimorfismi delle proteine del complesso CYP450 che definiscono i cosiddetti metabolizzatori lenti, cioè soggetti con ridotta attività enzimatica che, eliminando più lentamente il farmaco, avranno livelli ematici più elevati rispetto ad individui normali a parità di dosaggio (Jensen et al., 2008). Sembra, inoltre, che fattori genetici siano implicati nella farmacoresistenza. Per esempio, il polimorfismo e la sovraespressione del gene MDR1 della PgP potrebbero essere importanti: alcuni studi hanno dimostrato nei foci epilettogeni di pazienti resistenti al trattamento una maggiore presenza di PgP. Studi di genetica molecolare hanno individuato l’omozigosi per l’allele T in posizione 3435 del gene MDR1 come predittiva di farmacosensibilità e l’omozigosi per l’allele C come predittiva di farmacoresistenza. Studi successivi, tuttavia, non hanno confermato la diretta correlazione tra fenotipo (risposta alla terapia) e genotipo MDR1.