E. Tagliaferri – C. Tascini – F. Menichetti* U.O.C. Malattie Infettive A.O.U.P. (*Direttore)

La resistenza dei microbi agli antibiotici va considerato un fenomeno biologicamente ineluttabile (i microbi mutano per sopravvivere) ma clinicamente controllabile poiché intimamente legato all’uso (ed abuso) di tali farmaci.

Le infezioni da microrganismi resistenti agli antibiotici sono causa di rilevante morbidità e mortalità nei pazienti colpiti, di impegno dei servizi sanitari e costi per la collettività.

A titolo puramente esemplificativo si ricorda che ogni anno, negli Stati Uniti, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina causa più morti di AIDS e tubercolosi.

Attualmente gli ospedali italiani, e tra questi anche quelli toscani, stanno fronteggiando una grave epidemia causata dalla diffusione di Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi di tipo KPC (KP-KPC), un enzima capace di rendere inefficaci tutti gli antibiotici beta-lattamici, inclusi i carbapenemici (meropenem, imipenem). KP-KPC, bacillo Gram negativo della famiglia delle Enterobacteriaceae, risulta quindi resistente a cefalosporine, penicilline protette, carbapenemici e chinoloni. Si tratta di una resistenza plasmidica, quindi potenzialmente trasferibile ad altri batteri.

Il primo isolamento di KP-KPC è avvenuto negli USA nel 1996. Negli ultimi 5 anni KP-KPC si è diffusa rapidamente ed ampiamente: in Europa l’epidemia è stata prima segnalata in Grecia per poi estendersi rapidamente in tutto il continente. In Italia oramai è un fenomeno che riguarda tutti i maggiori ospedali.

Nell’ospedale di Pisa, dall’aprile 2010 all’ottobre 2011, KP-KPC è stata isolata in circa 200 pazienti, 50 con infezione clinicamente rilevante e 150 con sola colonizzazione intestinale.

Nonostante l’allarme tempestivo e la diffusione di procedure di contenimento dell’infezione il numero dei casi è in costante aumento e la letalità risulta elevata (20% circa).

Maggiormente esposti al rischio sono i pazienti in condizioni più gravi (anziani con comorbidità), assistiti in unità di terapia intensiva, e spesso operati di recente.  

Tali pazienti sono ospedalizzati da lungo tempo, portatori di dispositivi invasivi ed hanno ricevuto numerosi e prolungati trattamenti antibiotici.

L’infezione è di solito preceduta dalla colonizzazione intestinale che può essere facilmente rilevata con coltura selettiva di tampone rettale al fine di  isolare i pazienti colonizzati o di riunirli in coorti.

Le infezioni più frequenti sono le polmoniti, di solito associate a ventilazione meccanica e tracheostomia, le infezioni delle vie urinarie da catetere, e le sepsi correlate al catetere venoso centrale.

I 10 decessi  documentati finora sono avvenuti soprattutto in pazienti con sepsi e condizioni generali compromesse.

Vale la pena sottolineare che alcune delle infezioni letifere si sono verificate in pazienti sottoposti a chirurgia elettiva con esito positivo, che hanno contratto il microrganismo durante la degenza post-operatoria in terapia intensiva..

Consideriamo tali decessi veri e propri EVENTI SENTINELLA che, oltrechè innescare i necessari processi di audit da parte della Gestione del Rischio Clinico, mettono il chirurgo di fronte al dilemma se esporre o meno il proprio paziente ad un evento letifero post-operatorio con conseguenze cliniche e medico-legali assolutamente negative.

Le opzioni terapeutiche per KP-KPC multiresistente sono molto limitate: tigeciclina, gentamicina, colistina e fosfomicina sono gli unici antibiotici che l’antibiogramma indica come attivi: alcuni di questi farmaci sono gravati da pesanti effetti collaterali e altri sono difficili da reperire.

Poiché tali antibiotici non hanno in genere una rapida e spiccata attività battericida ed hanno un profilo cinetico-dinamico (PK/PD) modesto, vengono solitamente utilizzati in associazione.

Si tenta anche di utilizzare antibiotici nei confronti dei quali il microrganismo non è pienamente sensibile (ad esempio: imipenem), impiegandoli a dosi superiori a quelle raccomandate ed ovviamente in associazione.

Ecco quindi la necessità di disporre di una microbiologia di “secondo livello”, sorta di bottega artigiana dove, con metodi prevalentemente manuali, vengono saggiate le diverse associazioni antibiotiche in tempi rapidi, al fine di fornire al clinico suggerimenti terapeutici plausibili.

Tale esigenza è stata da tempo individuata dai colleghi intensivisti toscani che hanno sollecitato l’Assessorato della Salute della Regione Toscana ad adottare iniziative che garantissero tale servizio. La proposta di un  “fast-lab microbiologico” operativo 24/7/365 è stato da tempo da noi presentata a livello aziendale.

Per queste terapie sperimentali, totalmente “off-label” sia per quanto riguarda le indicazioni degli antibiotici che per le loro modalità di utilizzo (dosi elevate, associazioni) risulta necessario dotarsi di alcuni strumenti prioritari ed indispensabili:

1. Protocolli terapeutici che codifichino per quanto possibile gli schemi di terapia antibiotica da utilizzare nei pazienti infetti

2. Approvazione dei Comitati Etici Aziendali di tali protocolli sperimentali per infezioni non altrimenti trattabili.

3. Studi casistici prospettici, collaborativi, ampi, con l’apporto di diversi ospedali, per raccogliere informazioni scientifiche non altrimenti acquisibili.

Le industrie farmaceutiche hanno da tempo abbandonato la ricerca su nuovi antibiotici  poiché troppo lunga, costosa e poco redditizia, allocando risorse in campi più vantaggiosi (ad es.: farmaci antiretrovirali ed anti-epatite).

È quindi necessario acquisire rapidamente coscienza che l’idolo totemico dell’evidenza clinica non può più essere alimentato dai classici studi clinici controllati, prospettici e randomizzati (DB-RCT), che comparino nuovi farmaci alle terapie standard. Tali studi, per lo più con disegno di non inferiorità, a finalità registrative e commissionati dall’industria farmaceutica, non sono più realistici ed utili.

Occorre invece rilanciare con forza la necessità di una RICERCA INDIPENDENTE nel campo della terapia antinfettiva e che questa esigenza trovi il necessario sostegno istituzionale (ad es.: fondi di ricerca regionali).

È  poi raccomandabile che l’organizzazione del lavoro in ospedale tenga conto delle sinergie trasversali necessarie (lavoro in team) favorendo la creazione di gruppi interdisciplinari che abbiano precisi obiettivi, risorse e strumenti di verifica idonei (indicatori di processo e di risultato).

In tal senso l’assetto dipartimentale proposto da molte aziende ospedaliere toscane non sembra corrispondere pienamente a tali esigenze.

In realtà ospedaliere moderne ed evolute sono operanti programmi di ANTIBIOTIC STEWARDSHIP con l’obiettivo generale di ottimizzare l’uso degli antinfettivi al fine di incidere positivamente sull’outcome clinico, contenere il fenomeno della resistenza antibiotica e generare risparmio virtuoso

L’Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana spende 56 milioni di euro/anno per i farmaci; il 25% circa di tale spesa è generata da farmaci antinfettivi (12 milioni di euro, circa), la metà dei quali è rappresentata dal costo degli antiretrovirali (farmaci per l’HIV/AIDS). Ciò significa che l’Ospedale di Pisa spende 6-7 milioni di euro/anno per antibiotici (4,5 milioni) ed antifungini (2 milioni circa).

C’è ampio margine per lavorare sull’appropriatezza non tanto limitando l’utilizzo dei farmaci a più alto costo ma bensì sollecitando gruppi di esperti (ad es.: intensivisti, ematologi) a produrre loro protocolli ben definiti che abbiano soprattutto l’obiettivo di combattere la spirale dell’empirismo.

Il progetto dell’AOUP ha prodotto, nel corso del 2010, un risparmio superiore al milione di euro senza ricorrere a meccanismi di sostituzione automatica dei farmaci a più alto costo ma esaltando invece la scelta competente e responsabile dei clinici prescrittori.

E’ proprio questa la chiave per limitare la resistenza dei microrganismi agli antibiotici: contenerne l’uso empirico, per lo più inappropriato, perseguendo una terapia mirata sulla base della diagnosi eziologica e riducendo la durata del trattamento al periodo minimo efficace.

L’adozione di linee guida ospedaliere, la formazione continua del personale medico e infermieristico, il monitoraggio del consumo, la consulenza infettivologica  rappresentano ulteriori possibili strumenti.

La sfida dell’epidemia di KP-KPC è una concreta occasione per il sistema sanitario toscano di adeguare il proprio assetto organizzativo al fine di generare un salto qualitativo di interesse più generale.

Infettivologi, microbiologi, farmacologi e farmacisti, igienisti ospedalieri, esperti del rischio clinico, rappresentano nello specifico un team multidisciplinare da affiancare ai clinici ed al personale infermieristico dei reparti interessati dall’epidemia per una sua adeguata gestione e controllo.

Occorrono strumenti nuovi che integrino il lavoro di altri organismi (CIO, Rischio Clinico) esaltando con la mutidisciplinareità il contributo di ciascuna competenza. Ci riferiamo ad un sistema di “vasi comunicanti”, costruito su obiettivi precisi.

Parafrasando “Il Potere è di Tutti” di Aldo Capitini occorre diffondere il concetto che “Le Infezioni sono di Tutti” nel senso che ciascun operatore sanitario, medico e non, ciascun dirigente che cura gli aspetti organizzativi ed amministrativi sino al livello politico più elevato, sviluppi tale coscienza ed agisca di conseguenza.

Gli antibiotici sono uno strumento terapeutico nelle mani di tutti gli operatori sanitari, in ospedale e fuori, e spesso anche oggetto di auto prescrizione non sanitaria.

Se la resistenza antibiotica è direttamente proporzionale all’uso degli antibiotici occorre fare ogni sforzo per non generare un ritorno all’era pre-antibiotica a causa della mancanza di farmaci per i microrganismi più resistenti.

La lezione della KP-KPC ci insegna però che l’era pre-antibiotica è già iniziata.