M. Baldini, L. Pasquali, A. Iudice U.O. Neurologia-Neurofisiopatologia AOUP

Dall’iniziale disponibilità di farmaci per la sclerosi multipla (SM) alla fine degli anni ’80 notevoli sono i recenti progressi di nuove terapie.

Farmaci immunomodulanti

Grazie alle tecniche di bioingegneria sono stati sviluppati i farmaci immunomodulanti per la SM: interferone (IFN) beta-1a e 1b e glatiramer (GA). La risposta  favorevole ha consentito di includere nelle indicazioni terapeutiche la SM secondaria progressiva e sindrome clinicamente isolata. Questi farmaci rappresentano il trattamento di fondo per la maggior parte dei pazienti con SM. L’efficacia è sostanzialmente sovrapponibile tra i diversi immunomodulanti (riduzione delle ricadute di malattia di circa il 34% con tutti i trattamenti). La tollerabilità clinica include una ‘sindrome simil-influenzale’ a seguito delle iniezioni, che tende a ridursi nel tempo in base alle caratteristiche individuali dei pazienti ed alla forma farmaceutica utilizzata.

Farmaci immunosoppressori

L’efficacia degli immunosoppressori nella SM è stata mutuata dal loro impiego in altre patologie (tumorali, reumatiche). La maggior parte (azatioprina, ciclofosfamide, metotrexate) non è stata sottoposta ad uno sviluppo clinico regolatorio, e non ha quindi l’indicazione terapeutica della SM. Il loro impiego è pertanto off label – ad eccezione del mitoxantrone, ancorchè le evidenze scientifiche e l’esperienza clinica  ne sostengono ancora la validità d’impiego. Il mitoxantrone trova impiego nel ridurre la disabilità neurologica e/o la frequenza di ricadute in pazienti con SM secondaria progressiva o progressiva recidivante. La durata del trattamento con MTX non deve superare i 2 anni consecutivi e la dose cumulativa massima di 120 mg/m2, per contenere il rischio di cardiotossicità.

Gli anticorpi monoclonali

Circa 6 anni fa è stata autorizzata l’indicazione terapeutica del primo anticorpo monoclonale, natalizumab, nella SM. Impedisce ai linfociti T di migrare nel SNC. Un primo studio ha mostrato alla RM una riduzione di nuove lesioni captanti gadolinio nel 90% dei pazienti (endpoint primario) e la riduzione delle lesioni preesistenti, per volume totale e  numero di lesioni attive. I risultati sono stati replicati in due studi di fase III,  l’AFFIRM ed il SENTINEL.

La terapia con natalizumab presenta un raro (2 casi su 1000), ma grave rischio di sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una patologia demielinizzante progressiva che causa disabilità neurologica permanente o decesso. La causa è un’infezione degli oligodendrociti da parte del virus JC, un polioma virus a larga diffusione, dal momento che può essere rinvenuto mediante tecniche di biologia molecolare (PCR) nella gran parte dei soggetti sani (70-80% della popolazione generale è portatore di anticorpi sierici anti-virus JC). Nei pazienti che sono positivi agli anticorpi anti-JCV il rischio di sviluppare la malattia aumenta con il prosieguo della cura.

La terapia orale: fingolimod

Fingolimod è un farmaco di recente disponibilità nel trattamento della SM, con struttura analoga alla sfingosina, ed agisce sequestrando temporaneamente i linfociti nei linfonodi, impedendone la migrazione nel SNC. Fingolimod ha mostrato di ridurre le recidive e la progressione della disabilità nei pazienti con forme recidivanti di SM al dosaggio giornaliero di 0,5 mg in due  trials, il TRANSFORMS e il FREEDOMS. Il rischio di effetti indesiderati richiede un monitoraggio frequente dell’emocromo, degli indici di funzionalità epatica, dello sviluppo potenziale di infezioni opportunistiche e di edema maculare. L’attività modulante dei recettori della sfingosina, localizzati anche a livello cardio-circolatorio, impone inoltre un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca – mediante monitoraggio ECG per 6 ore consecutive, alla prima assunzione del farmaco. Questi aspetti di tollerabilità hanno determinato la decisione dell’EMA – non condivisa dalla FDA, di limitare l’indicazione terapeutica di fingolimod in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella SM recidivante-remittente ad elevata attività nei pazienti adulti.

Terapie sintomatiche

Accanto alla terapia di fondo della SM, è importante il trattamento sintomatico degli effetti neurologici, responsabili della disabilità associata.Un recente farmaco è la fampridina, indicato per migliorare la deambulazione in pazienti adulti affetti da SM. E’ un bloccante del canale del potassio – ne riduce la perdita di corrente ionica all’interno degli assoni.

Vantaggi (e limiti) delle terapie

L’adozione articolata e tempestiva di terapie farmacologiche di fondo consente di contenere lo sviluppo dei deficit neurologici e della disabilità. Le diverse caratteristiche di cure dei farmaci per la SM permettono di intervenire con il trattamento più appropriato per il singolo paziente, il tipo di decorso, e lo stadio di malattia, attuando una  strategia  personalizzata (Figura).

Nessuno dei trattamenti disponibili per la SM ha dimostrato azione ripartiva dei danni neurologici nel SNC.