M. Mancuso, E. Caldarazzo Ienco, A. Lo Gerfo, L. Chico, G. Siciliano, U. Bonuccelli

Clinica Neurologica AOUP

Parole come “radicali liberi” e “antiossidanti” sono entrati nell’immaginario collettivo grazie in gran parte ai mezzi d’informazione che hanno comportato tuttavia una eccessiva semplificazione del problema, oggi percepito genericamente come lotta tra il male (i radicali liberi) e il bene (gli antiossidanti), con la vittoria del bene a garantire l’elisir di lunga vita.

Il termine stress ossidativo indica l’insieme delle alterazioni che si manifestano a livello di tessuti, cellule e macromolecole biologiche quando  vengono esposte ad un eccesso di agenti ossidanti.

Negli organismi aerobi esiste un equilibrio ossido-riduttivo tra  produzione di sostanze ossidanti, fra cui le specie reattive dell’ossigeno (ROS) ed il sistema di difesa antiossidante con il compito di prevenire e/o riparare l’eventuale danno prodotto. Tutte le forme di vita conservano, all’interno delle loro cellule, un ambiente riducente che viene preservato da enzimi capaci di mantenere lo stato ridotto attraverso un costante apporto di energia metabolica. Disturbi del normale stato redox possono provocare effetti tossici attraverso la produzione di specie chimiche reattive che danneggiano le componenti della cellula incluse proteine, lipidi e acidi nucleici.

E’ un paradosso biologico. L’ossigeno, alla base della vita su questo pianeta, è anche reattivo e tossico, e questo sottopone ad un continuo stress ossidativo il  patrimonio cellulare. Le ROS e altre specie reattive vengono prodotte dal nostro organismo principalmente a livello della catena respiratoria mitocondriale, dove una parte dell’ossigeno atmosferico non viene convertito in molecole di acqua ma in radicali tossici intermedi. In particolare, durante la fosforilazione ossidativa (processo che porta alla sintesi di ATP) circa 1-2% degli elettroni che fluiscono lungo la catena di trasporto sfuggono dai complessi proteici ed, interagendo con l’ossigeno, generano il radicale superossido. In condizioni fisiologiche, i sistemi di detossificazione cellulare sono in grado di smaltire le specie reattive attraverso un complesso apparato (Figura).

Figura: Rappresentazione schematica dei meccanismi di produzione dei radicali dell’ossigeno

e dei sistema difensivi antiossidanti. L’ossigeno indirizzato alla catena respiratoria

mitocondriale, in minima parte in condizioni fisiologiche, non viene convertito in acqua ma

in anione superossido (O2-), il quale a sua volta è tramutato in perossido di idrogeno

e poi in molecole di acqua e ossigeno da sistemi antiossidanti endogeni

(SOD -superossidodismutasi-, catalasi e glutatione perossidasi – GPx).

Quando il sistema è sbilanciato per una maggior produzione di radicali liberi e\o una ridotta

capacità antiossidante endogena, si instaura lo stress ossidativo, in grado di indurre danno

cellulare irreversibile (perossidazione lipidica e proteica e ossidazione acidi nucleici).

Se tali molecole non vengono neutralizzate dai sistemi antiossidanti, se si genera uno sbilanciamento tra la produzione di ROS e l’efficacia del sistema di difesa antiossidante, si stabilisce una condizione di stress ossidativo.

Lo stress ossidativo non deve essere considerato solo come un evento negativo; esso svolge funzioni fisiologiche essenziali: ad esempio una situazione transiente di stress ossidativo costituisce uno dei meccanismi fondamentali di funzionamento per rispondere a/o inviare tipi di segnale (ormoni, citochine, neurotrasmettitori, ecc.) e per difendersi da agenti infettivi. La cronicizzazione dello stress ossidativo, al contrario, può portare all’instaurarsi di una situazione patologica che sembra giocare un ruolo di primaria importanza in patologie, anche di interesse neurologico.

D’altro canto, sono enormemente aumentati gli studi per l’individuazione di markers biologici che possono essere utili a fini di diagnosi precoce di malattia e di monitoraggio a terapie farmacologiche. I marcatori di stress ossidativo possono  essere considerati strategici per entrambi gli scopi.

Presso la Clinica Neurologica dell’AOUP, portiamo avanti studi sul coinvolgimento dello stress ossidativo nelle cascate etiopatogenetiche di  patologie di interesse neurologico quali le malattie neurodegenerative, mitocondriali ed i disturbi collegati all’ipo-ossigenazione cerebrale (tra cui la sindrome delle apnee ostruttive del sonno).

In particolare, nella sclerosi laterale amiotrofica abbiamo documentato un alterato stato redox in una popolazione di circa 140 pazienti, dimostrato dall’incremento sierico di marcatori di danno ossidativo (quali l’AOPP, prodotto di perossidazione delle proteine) e da una riduzione dei sistemi antiossidanti fisiologici (quali la FRAP, indice antiossidante globale del plasma), sin dall’esordio della patologia.

Analogamente, uno studio clinico in doppio cieco e cross-over con un farmaco antiossidante, effettuato su 13 pazienti affetti da miopatie mitocondriali, ha dimostrato una correlazione fra le condizioni cliniche basali dei soggetti in studio e alcuni parametri di stress ossidativo e una riduzione significativa di tali biomarcatori dopo terapia, puntando l’attenzione sul circolo vizioso fra disfunzione mitocondriale e stress ossidativo come promettente bersaglio per futuri trattamenti.

Un’alterazione in senso ossidativo dello stato redox è stata dimostrata anche in pazienti affetti da apnee ostruttive nel sonno, alterazione peraltro proporzionale alla gravità di tale apnee. A conferma di questo dato, l’utilizzo della ventilazione meccanica di supporto in questi pazienti ha determinato un incremento delle difese antiossidanti plasmatiche, in particolare della FRAP.

Lo studio dello stato redox in tessuti periferici rappresenta uno strumento in grado di documentare precocemente la presenza di stress ossidativo in patologie neurologiche di notevole impatto epidemiologico e rappresentare  un ipotetico biomarcatore biologico in vivo di malattia,  monitorabile nel corso di auspicabili trials farmacologici in queste patologie.