F. Loupakis, A. Falcone

U.O. Oncologia Medica 2 Universitaria – AOUP

 

Sulle colonne di questa rivista abbiamo recentemente affrontato gli aspetti più salienti dell’epidemiologia del tumore colorettale e del ruolo dell’oncologo medico nella gestione dei pazienti affetti.

Si sono rapidamente ripercorsi i maggiori progressi fatti nel tempo nella terapia medica di questa patologia e si è arrivati a qualche cenno sulle attuali possibilità di inquadramento biomolecolare e di terapia biologica della malattia avanzata. Proprio questi ultimi punti costituiscono l’oggetto di questo nuovo approfondimento.

Da lungo tempo è noto ai patologi e biologi molecolari che l’iperespressione del recettore per il fattore di crescita epidermoide (EGFR) da parte delle cellule di tumore colorettale è un fattore prognostico negativo, correlato ad una maggiore aggressività neoplastica e a maggiori capacità replicative e di diffusione metastatica. E’ per questo che negli anni ‘90 si è identificato l’EGFR come uno dei più promettenti bersagli per una terapia farmacologica mirata del tumore colorettale. Lo sviluppo clinico di molecole in grado di bloccarne l’attività è stato piuttosto rapido e prolifico e si è basato essenzialmente su due strategie: anticorpi monoclonali in grado di legare la porzione extracellulare di EGFR e piccole molecole con attività inibitoria dell’effetto tirosino-chinasico con cui il recettore trasduce il segnale all’interno della cellula tumorale. I due anticorpi monoclonali cetuximab e panitumumab sono i farmaci che hanno avuto i migliori risultati e il maggiore sviluppo approdando all’indicazione terapeutica routinaria.

I primi studi clinici randomizzati a confrontare cetuximab o panitumumab verso esclusiva terapia di supporto nelle fasi avanzate di malattia sono stati condotti tra il 2003 e il 2005 e i risultati pubblicati nel 2007. In questi studi i farmaci sono stati somministrati solo a pazienti affetti da tumore colorettale in cui veniva rilevata sul pezzo istologico l’espressione immunoistochimica di EGFR. I farmaci si sono dimostrati capaci di avere un chiaro effetto antitumorale portando a citoriduzione evidente, miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale dei pazienti con un profilo di tossicità accettabile causando essenzialmente una tipica eruzione cutanea, grave solo in una bassa percentuale di casi. Sono però emersi parallelamente due elementi importanti: il beneficio era indipendente dai livelli di espressione di EGFR e solo un sottogruppo di pazienti aveva un chiaro vantaggio, con una buona percentuale di casi in cui il trattamento non portava a risultati diversi dalla sola terapia di supporto.

Molti gruppi di ricerca in tutte le parti del mondo si sono da subito impegnati nel cercare di definire se vi potessero essere caratteristiche molecolari del tumore o nell’assetto genetico germinale dei singoli pazienti che potessero definire una predisposizione alla risposta o alla resistenza ai trattamenti. Tra i vari tentativi uno in particolare ha segnato la storia di questa materia: un gruppo francese del laboratorio parigino diretto dal Prof. Pierre Laurent-Puig ha condotto un’esperienza retrospettiva piuttosto piccola in termini di numero di pazienti ma anche semplice nella fattibilità e nel concetto. I colleghi hanno testato il potere predittivo negativo di risposta alla terapia delle mutazioni del gene KRAS. Il presupposto della valutazione stava nel fatto che tale gene codifica per una proteina a valle del recettore EGFR e che in caso di mutazione del gene la proteina stessa che ne deriva è costituzionalmente attiva, indipendentemente dal segnale di EGFR. Sono bastati 30 pazienti in questo studio preliminare per verificare una correlazione significativa tra la presenza della mutazione e la mancanza di risposta ad anti-EGFR. Nessuno degli 11 pazienti responsivi aveva infatti la mutazione vs 13 dei 19 non responsivi. E’ bastato questo studio per dare l’avvio ad una serie di esperienze successive che hanno verificato la stessa ipotesi negli ampi studi registrativi internazionali dalla prima linea di trattamento alle successive portando così ad un cambio della stessa scheda tecnica dei farmaci.

Fin dall’inizio, lavorando dapprima presso l’U.O. di Oncologia Medica dell’ASL6 di Livorno e poi, dal 2009, al Polo Oncologico dell’AOUP anche il nostro gruppo, in stretta collaborazione con il team di patologi e biologi molecolari diretto dalla Prof.ssa Gabriella Fontanini, ha promosso e condotto ricerche in questo settore partecipando allo stesso a collaborazioni di studio nazionali e internazionali. In particolare ci si è focalizzati su condizioni relativamente più rare della mutazione dell’esone 2 di KRAS, studiando il potere predittivo di mutazioni attivanti su altri hotspot e del gene BRAF (anch’esso coinvolto nella stessa cascata di segnale) in uno studio pubblicato su British Journal of Cancer nel 2009.

Prove definitive a sostegno di quanto ipotizzato inizialmente nelle nostre ricerche sono arrivate più lentamente, anche e soprattutto per la maggiore rarità delle alterazioni testate e solo nel corso del 2013 si sono avute le attese conferme. Ad oggi è noto a tutta la comunità oncologica mondiale come mutazioni attivanti di KRAS sui codoni 61 e 146 siano predittive di resistenza agli anti-EGFR e proprio negli ultimi mesi questo test è stato formalmente incluso nella label di cetuximab e panitumumab, così come la caratterizzazione del gene NRAS. Tutti i tumori colorettale che abbiano dato una diffusione metastatica devono essere sottoposti ai test di BRAF e RAS per l’impostazione di un programma terapeutico ottimale, per orientare la scelta di trattamento verso farmaci diversi, risparmiare tossicità inutili al paziente e ottimizzare il rapporto costo-beneficio delle terapie.

L’esempio degli anticorpi monoclonali anti-EGFR nel trattamento del tumore colorettale, non è unico nell’oncologia moderna. L’impiego di farmaci biologici in sottogruppi di pazienti molto specifici e selezionati da un punto di vista molecolare è una realtà in varie neoplasie e per varie molecole. Esempi analoghi si hanno nella terapia biologica del tumore mammario, del tumore polmonare, del melanoma ed altri. In tutte queste situazioni è stato sempre fondamentale il contributo della piccola ricerca accademica e indipendente per definire elementi sostanziali e sfumature che hanno nel tempo portato all’ottimizzazione delle schede tecniche dei farmaci e delle loro indicazioni. E’ stata, è e sarà sempre più nel futuro una responsabilità di tutti i sanitari coinvolti contribuire con determinazione e impegno costanti al successo di queste ricerche e alla loro rapida applicazione nella pratica di tutti i giorni.