I. Petrini, E. Vasile, A. Falcone

Polo Oncologico – AOUP

 

Il tumore del polmone rappresenta tutt’oggi la prima causa di morte per neoplasia. In Europa e negli Stati Unti d’America l’abitudine al fumo è in progressiva riduzione grazie alle campagne anti-fumo e di conseguenza anche l’incidenza e la mortalità del tumore del polmone sono in declino.

La ridotta abitudine al fumo sta determinando la modificazione delle caratteristiche cliniche ed istopatologiche dei nuovi casi di tumore del polmone. Infatti, si stanno riducendo i casi di carcinoma squamoso ed a piccole cellule con un conseguente aumento relativo degli adenocarcinomi polmonari. In Toscana, l’incidenza del tumore del polmone stimata per il 2015 è di 47 di nuovi casi l’anno ogni 100 000 persone nell’uomo e di 18 nella donna.

Sebbene la chirurgia sia il cardine del trattamento nella malattia localizzata, è scarsamente utile negli stadi avanzati. In particolare circa il 55% dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) si presenta alla diagnosi con una neoplasia avanzata in stadio IIIB/IV.  La sopravvivenza mediana di questi pazienti era solamente 6-8 mesi; oggi con l’utilizzo della chemioterapia la sopravvivenza é modestamente migliorata con una mediana di circa 1 anno ed il 20-30% dei pazienti sopravviventi oltre i 2 anni.

Da circa 10 anni sono stati studiati ed introdotti in clinica, anche per questa neoplasia, farmaci diretti contro specifici bersagli molecolari. Due inibitori tyrosino-kinasici (erlotinib e gefitinib) diretti contro l’ “Epidermal Growth Factor Receptor” (EGFR) sono stati tra i primi ad essersi dimostrati efficaci nel trattamento di alcuni pazienti con NSCLC. Negli anni è divenuto evidente che i tumori con alcune mutazioni di EGFR sono quelli più sensibili a questi farmaci. I NSCLC con più alta probabilità di avere mutazioni di EGFR sono gli adenocarcinomi (circa il 20% dei casi) in particolare quelli insorti in individui di sesso femminile, giovani e non fumatori.  La presenza di tali mutazioni è determinata sul materiale bioptico o citologico, lo stesso utilizzato per porre la diagnosi di neoplasia polmonare. E’ di fondamentale importanza ottenere campioni con un quantitativo ottimale di cellule neoplastiche in modo che il patologo abbia sufficiente materiale sia per la diagnosi istologica che per quella molecolare. La determinazione delle mutazioni può essere ottenuta mediante sequenziamento capillare, pirosequenziamento, spettrometria di massa e tecnologie basate sulla polymerase chain reaction; tutte tecnologie disponibili presso l’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana. Nei pazienti con tumori in stadio IIIB e IV e mutazione di EGFR, studi clinici hanno dimostrato un più alto tasso di risposte ed un prolungamento del tempo a progressione per i soggetti trattati inizialmente con gefitinib o erlotinib rispetto ai quelli trattati con la chemioterapia convenzionale raggiungendo una sopravvivenza mediana di circa 18-22 mesi. Pertanto, la determinazione delle mutazioni di EGFR è oggi importante sin dal momento della diagnosi per identificare da subito quei pazienti che possono maggiormente beneficiare del trattamento mirato con farmaci anti-EGFR evitando almeno inizialmente l’utilizzo della chemioterapia.

Anche un nuovo farmaco Afatinb, capace di bloccare i componenti della famiglia dei recettori tyrosin chinasici ErbB, tra cui EGFR, ha dato risultati sovrapponibili ed è attualmente in sperimentazione clinica presso il Polo Oncologico dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana.

Recentemente, è stata dimostrata l’efficacia del trattamento con crizotinib in pazienti con un altro tipo di caratteristica molecolare a livello tumorale, ovverosia, il riarrangiamento del gene ALK. In circa il 5% dei NSCLC si verifica l’inversione di parte del cromosoma 2 con conseguente formazione di un gene di fusione composto da EML4 ed ALK. Questo porta all’overespressione di parte della proteina ALK contenente il dominio tyrosin chinasico con conseguente stimolazione della proliferazione cellulare. Crizotinib è un potente inibitore tyrosin chinasico attivo contro ALK che ha dimostrato rilevante attività clinica. Grazie alla metodica split apart fluorescent in situ hybridization (FISH) è possibile identificare quei casi che presentano riarrangiamenti del gene ALK mediante l’analisi dei preparati raccolti per la diagnostica istologica.  Anche per quanto riguarda il gene ALK i pazienti che più probabilmente sono portatori del  riarrangiamento sono quelli giovani, di sesso femminile, non fumatori e con diagnosi istologica di adenocarcinoma.

Alterazioni molecolari che prevedono un trattamento farmacologico mirato. A) L’inversione di parte del braccio corto del cromosoma 2 genera il gene di fusione EML4-ALK, il quale stimola la proliferazione cellulare. Crizotinib un inibitore tyrosin chinasico di ALK blocca la proliferazione del tumore. B) Quando il recettore EGFR è mutato la proliferazione cellulare è continuamente stimolata in modo indipendente dell’interazione con il ligando (EGF). Erlotinib e gefitinib inibiscono l’attività tyrosin chinasica di EGFR e bloccano la proliferazione del tumore.

Le mutazioni di EGFR ed i riarrangiamenti del gene ALK sono mutualmente esclusivi nella maggior parte dei casi. Pertanto, è necessaria la determinazione molecolare sia delle mutazioni di EGFR che dei riarrangiamenti di ALK per somministrare ad ogni paziente il trattamento più appropriato. Tutti i pazienti con NSCLC sono potenziali candidati per essere portatori di una di queste alterazioni molecolari, anche se più frequenti negli adenocarcinomi insorti in pazienti “giovani” non fumatori. Dato il costo di queste determinazioni, l’analisi molecolare dei NSCLC viene oggi riservata ai pazienti con neoplasie in fase avanzata, non più candidati per trattamenti locoregionali.

In conclusione, la caratterizzazione molecolare del tumore polmonare avanzato ed in particolare la determinazione delle mutazioni di EGFR e dei riarrangiamenti di ALK consente oggi di individuare i pazienti da candidare a ricevere un trattamento farmacologico mirato. Tutt’oggi, il costo di questi inibitori è rilevante e pertanto, limitare il loro utilizzo ai casi dove sono realmente efficaci è necessario per garantire il miglior trattamento del paziente e mantenere la sostenibilità del nostro sistema sanitario.