C. Cremolini, C. Antoniotti,

F. Loupakis, A. Falcone

U.O. Oncologia 2 Universitaria

Il carcinoma colorettale metastatico è una patologia estremamente eterogenea dal punto di vista molecolare e clinico. Scenari clinici con differente esordio richiedono approcci terapeutici diversi, resi possibili dalle diverse opzioni di trattamento sistemico oggi disponibili e dalla possibilità di integrare nei casi opportuni tali trattamenti sistemici con tecniche chirurgiche in grado di garantire sempre più spesso interventi radicali.

Grazie al contributo di terapie sistemiche efficaci e interventi chirurgici adeguati l’obiettivo “guarigione” è perseguibile in alcuni pazienti pur in presenza di metastasi a distanza. Sebbene tale evenienza non rappresenti, purtroppo, ad oggi la regola, si tratta di una prospettiva da tenere sempre in considerazione per non rinunciare a perseguire il massimo obiettivo in tutti i casi in cui è possibile.

In tale prospettiva, la scelta del trattamento iniziale, la cosiddetta prima linea, acquisisce un’importanza cruciale. Dal successo del trattamento di prima linea dipende direttamente la possibilità di controllare l’evoluzione della malattia in modo da consentire di mettere in campo i successivi trattamenti, locoregionali e/o sistemici. Non va infatti trascurato che il carcinoma colorettale metastatico è una patologia di per sé piuttosto rapidamente progressiva (la sopravvivenza mediana in assenza di alcun trattamento non supera i 6-8 mesi), per cui bloccare la crescita tumorale rappresenta naturalmente il punto di partenza indispensabile per affrontare le successive tappe della storia di malattia.

Come scegliere quindi il miglior trattamento per ciascun paziente?

Notevoli passi in avanti sono stati compiuti negli ultimi anni verso la personalizzazione dei trattamenti in oncologia, avanzamento cui ha contribuito in maniera sostanziale la ricerca traslazionale, a sua volta sostenuta dall’avvento delle nuove tecnologie di biologia molecolare.

Sebbene la scelta del trattamento di prima linea nel carcinoma colorettale metastatico sia ancora lontana dall’idea di “medicina di precisione” cui si aspira, ovvero alla possibilità di individuare bersagli così fondamentali per la crescita tumorale da rendere la loro inibizione una strategia di sicuro successo, le molteplici opzioni oggi disponibili rendono invece possibile personalizzare il trattamento sulla base delle caratteristiche del paziente, del tumore e della malattia nel suo complesso.

Le frecce al nostro arco nel trattamento di prima linea comprendono tre farmaci chemioterapici convenzionali (fluoropirimidine, irinotecano e oxaliplatino) e tre farmaci a bersaglio molecolare (l’antiangiogenico bevacizumab e gli anticorpi anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) cetuximab e panitumumab). Il trattamento standard prevede l’associazione di una combinazione di farmaci citotossici con un farmaco a bersaglio molecolare. Studi clinici condotti nel passato recente hanno infatti evidenziato come la combinazione di due farmaci a bersaglio molecolare (l’antiangiogenico e un anti-EGFR) non sia di beneficio ma anzi abbia un effetto detrimentale. Inoltre, poiché evidenze sempre più forti hanno dimostrato l’inefficacia dei farmaci anti-EGFR nei pazienti i cui tumori presentano mutazioni a carico della famiglia di geni RAS, l’autorità regolatoria europea EMA (European Medicine Agency) ha ristretto l’utilizzo di tali agenti ai pazienti che non presentano tali mutazioni, definiti “RAS wild-type”. Sulla base di tali principi, mentre per i pazienti con tumori RAS mutati l’antiangiogenico bevacizumab è l’unico farmaco biologico a disposizione per la prima linea di trattamento, per i pazienti con tumori RAS wild-type la scelta può ricadere sia su bevacizumab che su un anti-EGFR.

Due grandi studi hanno cercato di rispondere al quesito su quale sia il farmaco a bersaglio molecolare più efficace quando combinato a una doppietta di chemioterapici, non riuscendo tuttavia a porre fine a tale controversia e lasciando di fatto la scelta alle preferenze ed aspettative del paziente in termini di eventi avversi attesi.

Recentemente, il focus si è spostato dalla scelta del “miglior biologico” alla scelta della “migliore chemioterapia” per ogni paziente. Se infatti per tanti anni le combinazioni di due chemioterapici, le cosiddette doppiette, hanno rappresentato la scelta più frequente, evidenze sempre più forti sostengono strategie di depotenziamento e intensificazione che prevedono rispettivamente l’uso di uno solo o tre chemioterapici insieme.

La scelta di depotenziare la chemioterapia nasce più da necessità legate all’età del paziente, dalle sue condizioni generali e comorbidità più che dalla convinzione che esistano malattie ad atteggiamento tanto indolente da rendere superfluo l’utilizzo di una doppietta.

Sul fronte diametralmente opposto, sono state messe a punto strategie di intensificazione del trattamento chemioterapico, che prevedono la somministrazione contemporanea dei tre citotossici attivi secondo lo schema FOLFOXIRI. Ad ottobre scorso sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio TRIBE, un’esperienza tutta italiana che ha visto la sinergia di 34 centri su tutto il territorio nazionale, capitanati dal gruppo pisano, e che rappresenta l’ultima tappa di una storia di ricerca no-profit nel tumore colorettale metastatico sotto l’egida del gruppo cooperativo GONO (Gruppo Oncologico del Nord Ovest). Lo studio TRIBE, che ci piace portare ad esempio della ricerca italiana di successo, capace di affermarsi in ambito internazionale grazie al giusto mix di buone idee, impegno ed entusiasmo, ha dimostrato come la combinazione dei tre citotossici FOLFOXIRI con bevacizumab migliori significativamente la prognosi dei pazienti rispetto alla doppietta sempre associata a bevacizumab.

In conclusione, il ventaglio di opzioni per il trattamento iniziale dei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico si è notevolmente ampliato, non solo grazie all’introduzione di farmaci a bersaglio molecolare, ma anche e soprattutto grazie a crescenti evidenze sulla possibilità di modulare l’intensità della chemioterapia di prima linea. E’ sempre il paziente nel suo complesso a collocarsi al centro della scelta e all’apice dell’albero decisionale.