C. Frittelli, G. Gambaccini, M.R. Maluccio, C. Rossi, M.P. Virgili, R. Galli

U.O.C. Neurofisiopatologia Area Funzionale Clinico Assistenziale Degenza Medica  Azienda USL 5 Pisa Osp. “Lotti” – Pontedera

Nel corso dell’ultimo anno sono stati approvati due nuovi farmaci per la terapia della Sclerosi Multipla, ambedue a somministrazione orale.

Ciò ha rappresentato una vera e propria innovazione rispetto agli anni precedenti, dato che dal 1996 ad oggi le uniche terapie approvate per il trattamento di fondo della sclerosi multipla erano unicamente terapie iniettive sottocutanee o intramuscolari (interferoni e copolimero). L’unica terapia orale disponibile era il fingolimod, autorizzato però come seconda linea per il trattamento delle forme particolarmente attive di malattia, nelle quali i farmaci iniettivi di prima linea abbiano fallito.

I due nuovi farmaci autorizzati per il trattamento di tale patologia anche in fase iniziale, come alternativa alle terapie iniettive, sono la teriflunomide (Aubagio di Genzyme) e il dimetilfumarato (Tecfidera di Biogen Idec).

Teriflunomide è stata approvata da AIFA nella Gazzetta Ufficiale n. 187 del 13 agosto 2014: dal punto di vista farmacodinamico è un immunomodulante ad azione antiinfiammatoria, che inibisce in modo selettivo e reversibile l’enzima mitocondriale diidroorotato deidrogenasi (DHO-DH), necessario per la sintesi della pirimidina, con conseguente riduzione della proliferazione delle cellule che necessitano della pirimidina per espandersi; sembra che l’effetto terapeutico nella sclerosi multipla dipenda dal conseguente ridotto numero di linfociti.

Il dosaggio raccomandato è di 14 mg una volta al giorno, assunto indifferentemente prima o dopo i pasti; non vi sono indicazioni in età pediatrica.

Le controindicazioni maggiori riguardano donne in gravidanza, pazienti con severa compromissione epatica, immunodeficienze, insufficienza renale grave.

Gli eventi indesiderati più comuni di teriflunomide sono rappresentati da effetti gastroenterologici (nausea, diarrea), cutanei (alopecia), facilità a infezioni respiratorie/urinarie, aumento della alanina amino transferasi (ALT) agli esami ematici.

Il secondo nuovo farmaco orale, il dimetilfumarato, è stato approvato dalla Commissione Europea nel febbraio 2014 e approvato da AIFA il 24 gennaio 2015; prima dell’Europa era già in commercio in Stati Uniti, Canada e Australia.

Il farmaco ha dimostrato proprietà antiinfiammatorie e immunomodulatorie, agendo con meccanismo ad oggi non pienamente compreso: gli studi preclinici indicano che l’effetto terapeutico nella sclerosi multipla sia mediato dalla attivazione della trascrizione del fattore nucleare Nrf2 con conseguente up regulation dei geni antiossidanti Nrf2 dipendenti. Ciò sembra ridurre significativamente l’attivazione delle cellule del sistema immunitario ed il conseguente rilascio di citochine pro infiammatorie.

Il dosaggio raccomandato di dimetilfumarato è di 240 mg due volte al giorno; è disponibile il dosaggio da 120 mg due volte al giorno che viene utilizzato generalmente la prima settimana di terapia al fine di ridurre l’insorgenza di effetti indesiderati. Anche per dimetilfumarato non sono disponibili dati in età pediatrica.

Gli effetti indesiderati più comuni sono rappresentati da flushing (arrossamento cutaneo), generalmente transitorio, effetti gastroenterici (nausea, diarrea, dolore addominale), presenza di chetonuria.

Ambedue questi farmaci hanno dimostrato evidenza nel ridurre il tasso di ricadute di malattia, con conseguente riduzione del rischio di progressione di disabilità; dimetilfumarato ha dimostrato inoltre di ridurre a due anni del 90%  il numero di lesioni captanti gadolinio alla risonanza magnetica e  dell’85%  il numero di nuove lesioni in T2.

I due farmaci, da molti anni attesi tra le terapie utilizzabili, rappresentano pertanto una valida alternativa ai già noti farmaci iniettivi; è auspicabile che vengano in  futuro confermati anche per i nuovi farmaci i dati di sicurezza a lungo termine già ampiamente validati per gli interferoni ed il copolimero.