C. Antoniotti, C. Cremolini, F. Loupakis, A. Falcone

U.O. Oncologia Medica – AOUP

Negli ultimi anni la terapia del tumore del colon-retto metastatico ha vissuto una rapida evoluzione con un netto miglioramento della prognosi e della guarigione. La sopravvivenza media ha subìto un incremento negli ultimi vent’anni, passando da 12 mesi nell’era in cui la chemioterapia a base di 5-fluorouracile era lo standard, a circa 30 negli studi clinici  degli ultimi due anni.

Il raggiungimento si è concretizzato per l’ampliamento delle opzioni di trattamento sistemico disponibili e la possibilità di integrare, in casi selezionati, i trattamenti con tecniche chirurgiche radicali. Gli avanzamenti che si sono realizzati parallelamente in ambito medico, con il contributo di terapie sistemiche sempre più efficaci ed in ambito chirurgico, con il perfezionarsi di tecniche che hanno reso operabile quanto prima non era aggredibile chirurgicamente, hanno  rivoluzionato la prospettiva. Si è passati dall’esclusiva palliazione alla possibilità di guarigione, obiettivo perseguibile in pazienti selezionati, anche in presenza di  metastasi.

Caso emblematico è la malattia metastatica limitata al fegato, in cui scenari clinici con differente esordio richiedono strategie terapeutiche diverse che possono perseguire uno scopo curativo. Esistono casi in cui la malattia epatica può essere da subito aggredita chirurgicamente (“easily resectable”, circa il 15% dei casi), con due approcci: chirurgia epatica d’emblée, seguita da un trattamento chemioterapico post-operatorio ad intento adiuvante oppure medica in fase pre- e post-chirurgia epatica, secondo la strategia “peri-operatoria”. Diversi sono i casi in cui la resezione delle metastasi è  fattibile in principio, ma sensata solo dopo aver ottenuto un controllo  della malattia complessiva e quelli in cui la malattia inizialmente non resecabile può diventarla dopo un trattamento sistemico che garantisca una  riduzione del carico di malattia (“potentially resectable”, circa il 35% dei casi) da consentire un intervento chirurgico radicale. E’ importante definire a priori la cosiddetta “resecabilità” della malattia metastatica: è imprescindibile chiedersi se la guarigione può essere un obiettivo perseguibile, per non essere rinunciatari in partenza, e se, nel caso in cui l’intervento potesse avere delle finalità curative, con le armi della terapia medica possiamo permettere o, in alcuni casi, agevolare la strada chirurgica. E’ indiscutibile oggi l’importanza della gestione multidisciplinare della neoplasia colorettale. Lo stretto dialogo tra diverse figure, come l’oncologo, il chirurgo ed il radiologo, è cruciale per una  scelta della strategia diagnostica e terapeutica da seguire nel singolo caso. L’integrazione di diverse competenze medico-chirurgiche è garanzia di qualità ed efficienza del percorso diagnostico-terapeutico e assistenziale.

Circa l’evoluzione del trattamento medico, le tappe più importanti nell’ultimo decennio sono l’avvento dei farmaci cosiddetti “biologici” od a bersaglio molecolare e l’introduzione della selezione molecolare nella pratica clinica.

Fino a dieci anni fa, l’unica opzione nel trattamento di prima linea era la chemioterapia, rappresentata da tre soli farmaci citotossici (fluoropirimidine, irinotecano e oxaliplatino). Ora abbiamo farmaci biologici che interferiscono con diverse vie di segnale, tanto fondamentali per la crescita tumorale da rendere la loro inibizione una strategia di successo: quella angiogenica, tra cui il principale mediatore è VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), verso cui è diretto l’anticorpo monoclonale bevacizumab, e quella a valle del fattore di crescita epidermico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor), con cui interferiscono gli anticorpi monoclonali cetuximab e panitumumab. Il trattamento standard prevede l’associazione di una combinazione di farmaci citotossici con un farmaco a bersaglio molecolare.

Parallelamente, la ricerca traslazionale, sostenuta dall’introduzione di nuove tecnologie di biologia molecolare, ha contribuito alla personalizzazione dei trattamenti oncologici e all’ottimizzazione delle cure. L’attenzione si è rivolta ad identificare potenziali biomarcatori molecolari che potessero a priori predire il beneficio o la resistenza intrinseca ad una specifica categoria di farmaci, al fine di ottimizzarne l’utilizzo, in termini di costi economici  e  di tossicità p. In prospettiva, il passo più importante è stato l’utilizzo degli anticorpi anti-EGFR: a seguito dell’osservazione dell’inefficacia di questi agenti nei pazienti i cui tumori presentano mutazioni a carico della famiglia di geni RAS, l’utilizzo dei farmaci anti-EGFR è stato ristretto ai pazienti che non presentano tali mutazioni, definiti “RAS wild-type”. Mentre per i pazienti con tumori RAS mutati, l’antiangiogenico bevacizumab è l’unico farmaco biologico a disposizione per la prima linea di trattamento, per i pazienti con tumori RAS wild-type la scelta può ricadere sia su bevacizumab che su un farmaco diretto contro EGFR.

Se da un lato l’identificazione del “migliore farmaco biologico” per ogni singolo paziente è controversia aperta, dall’altro evidenze forniscono  punti fermi nella scelta della “migliore chemioterapia”, offrendo la possibilità di modulare l’intensità del trattamento chemioterapico di prima linea ed ampliando le possibili opzioni, oltre la doppietta convenzionale, con strategie di depotenziamento e di intensificazione, che prevedono l’uso rispettivamente di uno solo o tre chemioterapici insieme. La valutazione del paziente (comprendente età, condizioni generali, comorbidità, motivazione e aspettative personali), piuttosto che dello stato mutazionale dei geni RAS o della resecabilità della malattia metastatica, deve essere l’elemento all’apice della checklist  nella scelta del primo trattamento di ogni paziente con tumore del colon-retto in stadio avanzato. Ed è la strategia d’intensificazione del trattamento, con la somministrazione contemporanea dei tre citotossici attivi secondo lo schema FOLFOXIRI in combinazione a bevacizumab, che si è dimostrata superiore alla doppietta chemioterapica sempre in associazione all’antiangiogenico nello studio di fase III TRIBE, pubblicato lo scorso anno sulle pagine del New England Journal of Medicine. Da questa esperienza italiana, coordinata dall’Oncologia Medica di Pisa, è che l’uso di una terapia intensiva consente di ottenere un ottimo controllo di malattia, che si concretizza sia nella possibilità di convertire a resecabile una malattia metastatica inizialmente non aggredibile chirurgicamente, offrendo quindi delle chances curative, sia in un significativo beneficio in sopravvivenza complessiva, che nello studio in circa un 20% dei casi si mantiene a lungo termine fino a 5 anni dall’inizio del trattamento.

Il miglioramento della prognosi trova ragione  nel più recente ampliarsi del ventaglio di  terapie, inteso come introduzione di nuove molecole attive. Negli ultimi due anni, nuovi farmaci (regorafenib e TAS-102) hanno dato risultati promettenti, dimostrando di essere efficaci nel controllare la malattia metastatica nelle sue fasi più avanzate.

Si rafforza l’importanza di strategia terapeutica intorno al paziente con un approccio multidisciplinare allo scopo di personalizzare il trattamento sulla base delle caratteristiche del paziente stesso, del tumore e della malattia nel suo complesso e le speranze di ulteriori  miglioramenti nella prognosi.