F. Ceradini, F. Buccella

Parent Project Onlus

L’unione fa la forza: dalle scoperte innovative della ricerca di base agli studi clinici in corso, la diagnosi precoce e la centralità del paziente. Questi gli argomenti presentati a Febbraio alla XIV Conferenza Internazionale sulla distrofia muscolare di Duchenne e Becker, organizzata da Parent Project Onlus.

Come ogni anno Parent Project Onlus, l’associazione di genitori di bambini e ragazzi affetti da distrofia muscolare di Duchenne e Becker, ha saputo riunire ricercatori, clinici, aziende farmaceutiche, rappresentanti delle agenzie regolatorie e pazienti provenienti da tutto il mondo, per un incontro di aggiornamento, approfondimento e confronto sulla patologia.

La distrofia muscolare di Duchenne (Dmd) è una malattia genetica rara, la più grave tra le distrofie muscolari, causata dall’assenza di una proteina muscolare, la distrofina, che comporta un progressivo indebolimento muscolare dalla prima infanzia che conduce alla completa immobilità. La Dmd colpisce in modo specifico il tessuto muscolare scheletrico, compresi i muscoli respiratori e cardiaci. La patologia riguarda solo i maschi, con un’incidenza abbastanza elevata di 1 su 3.300, e l’aspettativa di vita, raddoppiata negli ultimi anni, è fortemente connessa alla presa in carico multidisciplinare dei pazienti.

La conferenza si è aperta con una sessione dedicata alla ricerca di base e con un focus sulla tecnologia dell’editing genomico basato sul sistema Crispr, grande novità nel campo dell’ingegneria genetica e grande promessa per future terapie applicate a diverse malattie. Rhonda Bassel-Duby, del Southern Medical Center Texas University Dallas, ha presentato uno studio pubblicato a dicembre su Science. Gli esperimenti sono stati effettuati su topi modello per la Dmd, ma i dati sono entusiasmanti. “Ora la scommessa più grande è riuscire a passare dalla ricerca sui topi all’applicazione sull’uomo”, ha dichiarato Rhonda Bassel-Duby.

Negli ultimi dieci anni c’è stata una crescita esponenziale della ricerca traslazionale nella Duchenne. “Stiamo vivendo un momento importante”, ha dichiarato Filippo Buccella Presidente di Parent Project Onlus, ”dopo anni di attese, abbiamo finalmente non solo la disponibilità di un primo farmaco in grado di contrastare la progressione della patologia, ma anche di un nutrito numero di approcci sperimentali che speriamo possano diventare rapidamente disponibili per tutti i pazienti”. Ormai sono una cinquantina i progetti di ricerca che, nel mondo, sono passati dagli studi preclinici alle sperimentazioni cliniche, e circa un terzo di queste sperimentazioni sono state avviate anche in Italia. Non solo l’Italia è in prima linea per quel che riguarda i trial clinici più promettenti in corso, ma è anche il paese nel quale sono stati ideati alcuni studi di base e approcci terapeutici che sono all’avanguardia nel campo della ricerca sulla Duchenne a livello mondiale.

A questo riguardo Giulio Cossu, che lavora da diversi anni sul fronte della terapia cellulare per la Dmd, ha presentato i risultati del trial clinico avviato nel 2011, concluso nel 2013, e i cui dati sono stati pubblicati lo scorso dicembre. Si tratta del primo tentativo al mondo di trapianto eterologo di cellule staminali su pazienti Dmd, le staminali sono prelevate da un donatore sano immunocompatibile e iniettate nel paziente. La ricerca è basata sull’utilizzo dei mesoangioblasti, particolari cellule staminali normalmente associate ai vasi sanguigni e capaci di rigenerare il tessuto muscolare danneggiato e ripristinare la sua funzionalità. Lo studio clinico di fase 1/2 è stato condotto su 5 pazienti Dmd e ha dato buoni risultati di sicurezza, ma i dati sull’efficacia si sono rivelati meno soddisfacenti. Il team di Giulio Cossu è adesso impegnato nel riesaminare e ripensare alcuni punti fondamentali del protocollo di sperimentazione, per poi poter ridisegnare e avviare un nuovo trial che dimostri l’efficacia della terapia.

Un’altra scommessa tutta italiana è rappresentata da Givinostat, un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC), che permette al tessuto muscolare di rispondere al danno provocato dalla Duchenne con un meccanismo rigenerativo in grado di ridurre il processo d’infiammazione e di fibrosi tipico della patologia. Givinostat è una molecola sviluppata dall’azienda farmaceutica Italfarmaco e trae spunto da anni di ricerca di base condotta dal team di Pier Lorenzo Puri. Il trattamento con Givinostat aumenta significativamente la quantità di fibre muscolari presenti e diminuisce la necrosi e fibrosi del tessuto muscolare. Sulla base di questi risultati positivi, Italfarmaco sta progettando un nuovo studio clinico di fase 3, che partirà nella seconda metà del 2016, da condurre a sostegno di una domanda di registrazione del farmaco in Europa e negli Stati Uniti.

La prima vera vittoria che arriva dai trial clinici sulla Duchenne prende il nome di Translarna, il primo farmaco per la Dmd inserito nell’elenco dei farmaci erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale ai sensi della Legge 648/96. Si tratta di una piccola molecola, sviluppata dalla società biofarmaceutica PTC Therapeutics, che interviene sui meccanismi molecolari coinvolti nella lettura dei geni e nella loro traduzione in proteine. Tra i diversi tipi di mutazioni che possono colpire il gene della distrofina, e quindi causare la Dmd, vi è la mutazione “nonsenso” che comporta l’introduzione di un segnale di stop in una zona interna del gene. Questa mutazione causa l’interruzione anticipata della lettura del gene con la conseguente produzione di una forma più corta, non funzionale, della distrofina. Translarna agisce direttamente sul danno genetico, mascherando questa mutazione e permettendo quindi la formazione della proteina funzionale.

Un altro importante filone di studi clinici per la Duchenne si basa sull’approccio chiamato exon skipping, (tradotto letteralmente come “salto dell’esone”) una strategia terapeutica che sfrutta molecole antisenso per correggere alcune delle mutazioni genetiche responsabili della Dmd. Quando una mutazione cambia lo schema di lettura del gene della distrofina non vi è più la produzione della proteina funzionale, il corretto schema di lettura può essere ristabilito eliminando direttamente una o più esoni (parti codificanti del gene). Alla fine di questa “operazione molecolare”, la distrofina prodotta sarà più corta del normale ma potrà ancora svolgere la sua funzione muscolare. Partendo dalla stessa osservazione, ma utilizzando molecole differenti, le due aziende biofarmaceutiche statunitensi BioMarin e Sarepta Therapeutics hanno sviluppato negli anni una serie di molecole antisenso specifiche per diverse mutazioni. Tra queste, drisapersen ed eteplirsen, rispettivamente prodotte da BioMarin e Sareta Therapeutics, sono mirate allo skipping dell’esone 51 e si trovano nella fase di sperimentazione clinica più avanzata (fase 3). Entrambe le aziende biofarmaceutiche hanno presentato in conferenza gli ultimi aggiornamenti riguardo alla valutazione da parte dell’FDA (Food&Drug Administration) e dell’EMA ai fini dell’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco.

Altra molecola non ancora approvata, ma in possesso dei requisiti di efficacia e di sicurezza necessari ai fini di una possibile autorizzazione, è Raxone, denominazione farmaceutica dell’idebenone. Si tratta di una piccola molecola, prodotta dall’azienda farmaceutica svizzera Santhera Pharmaceuticals, che agisce aiutando il processo di produzione di energia all’interno della cellula. I risultati di un ampio studio clinico di fase 3 a livello internazionale hanno dimostrato i benefici del farmaco in termini di rallentamento della perdita di funzionalità respiratoria in pazienti Dmd. Un dato importante vista la compromissione delle abilità respiratorie autonome con il progredire della patologia. Santhera ha avviato un dialogo con le autorità regolatorie per procedere al più presto con l’iter di approvazione del farmaco per la Duchenne.

Dalla diagnosi alla presa in carico del paziente

Ma alla conferenza non si è parlato solo di ricerca e possibili future terapie, una serie di tavole rotonde hanno permesso di approfondire alcuni aspetti chiave relativi alla presa in carico complessiva del paziente con Dmd/Bmd. Il messaggio forte e chiaro che ha voluto lanciare Parent Project Onlus è che bisogna uscire dal concetto di trattamento come pillola. La presa in carico fa parte del trattamento, deve essere iniziata il prima possibile ed essere portata avanti in maniera costante e con un approccio multidisciplinare adeguato. “È vero che l’aspettativa di vita di un ragazzo con la Duchenne si è notevolmente allungata in questi ultimi anni”, ha dichiarato Filippo Buccella Presidente di Parent Project Onlus, “ma di Duchenne si continua a morire a 15 anni se non si segue il corretto percorso multidisciplinare indicato dalle linee guida”.

L’attenzione è stata focalizzata sull’importanza di una diagnosi precoce, che permetta una presa in carico immediata del bambino. L’uso di cortisone è al momento l’unica terapia utilizzata per la Duchenne, agisce intervenendo sui processi infiammatori, anche se non si tratta di una terapia che arresta la malattia piuttosto di un trattamento palliativo che rallenta la degenerazione muscolare. I bambini con la Duchenne hanno già da piccolissimi un ritardo motorio e spesso un ritardo cognitivo, iniziare precocemente un percorso di riabilitazione psicomotorio è cruciale per affrontare al meglio la malattia. Una diagnosi precoce è fondamentale anche per una programmazione familiare, la madre di un bambino con la Dmd ha il 70% di possibilità di essere portatrice sana della malattia e di poter quindi generare altri figli con la Duchenne.