M.R. Maluccio, C. Rossi, C. Frittelli, G. Gambaccini, M.P. Virgili, R. Galli

Area Funz. Clinico-Assistenziale Deg. Medica, U.O.C.  Neurofisiopatologia, Azienda USL Toscana Nord-Ovest, Osp. “F. Lotti” – Pontedera

Le immunoglobuline endovena (IVIg) sono dotate di una potente azione immunomodulante ed anti-infiammatoria, trovando pertanto impiego nelle patologie ad eziopatogenesi disimmune/disinfiammatoria del sistema nervoso centrale e periferico.

Dopo somministrazione endovena le Ig umane sono immediatamente e completamente biodisponibili e possiedono un’emivita di 18-32 giorni. Grazie ai moderni metodi di preparazione è possibile ottenere prodotti privi di contaminanti e di aggregati ad alto peso molecolare, responsabili in passato di importanti effetti collaterali (trasmissione di HCV, reazioni anafilattiche nelle donne in gravidanza). Nonostante ciò non può essere esclusa in linea teorica la possibilità di trasmissione di agenti virali come HAV, parvovirus B19 o la proteina prionica.

Spesso le IVIg sono prescritte anche nei casi in cui la plasmaferesi può avere simile efficacia: infatti, le IVIg sono più facilmente disponibili della plasmaferesi nella maggior parte dei centri medici e l’inserimento di un catetere venoso non è necessario mentre la plasmaferesi non è ovunque disponibile, richiede l’opera di personale esperto e in alcune situazioni può avere effetti collaterali più gravi.

La dose standard di immunomodulazione è di 2 g/kg suddivisa, di solito, in 5 infusioni endovenose di 0,4 g/kg/die. In alcuni programmi di trattamento di malattie neurologiche viene suggerito che nei pazienti con risposta clinica inferiore alle sei settimane è opportuno il dosaggio di 1 g/kg una volta ogni tre settimane; in quelli in cui la risposta persiste da sei a otto settimane il dosaggio è di 0,5 g/kg ogni tre settimane; in quelli con risposta più lunga è preferibile il dosaggio di 0,25 g/kg ogni tre settimane.

Al fine di evitare l’utilizzo “off label” delle IVIg, per le malattie neurologiche si fa riferimento alle indicazioni d’uso fornite da due fonti ufficiali: 1) Linee Guida Europee (EFNS: European Federation of Neurological Societies; European Journal of Neurology 2008 15: 893-908, I. Elovaara et al.); 2) Raccomandazioni per il corretto utilizzo di emocomponenti e plasmaderivati (Regione Toscana, Centro Regionale di Coordinamento e Compensazione per le Attività Trasfusionali; Anno 2007). Confrontando le Linee Guida della Regione Toscana e quelle dell’EFNS, le indicazioni al trattamento risultano sostanzialmente sovrapponibili, nonostante il sistema di valutazione del grado di raccomandazione sia diverso e l’EFNS contempli indicazioni aggiuntive per alcune patologie rispetto alla Regione Toscana (come per la Miastenia Gravis).

Per la Regione Toscana vengono distinti due livelli di forza: Grado I, raccomandazione forte in cui gli autori sono certi che i benefici sono superiori o inferiori ai costi in termini di rischio e di costo economico; Grado II in cui gli autori sono meno certi di quanto sopra, pertanto formulano una raccomandazione meno forte. Inoltre si distinguono 4 gradi di evidenza (A, B, C+ e C).

Tra le indicazioni riconosciute dalla Regione Toscana rientrano: la Sindrome di Guillain Barrè (Poliradicoloneuropatia Infiammatoria Acuta Idiopatica) con grado di raccomandazione IA (dosaggio di 0.4g/kg/die per 3-7 giorni); dati di letteratura indicano che nella suddetta sindrome le IVIg hanno un effetto equivalente a quello della plasmaferesi ma con migliore tollerabilità. Il trattamento deve essere iniziato preferibilmente entro le prime due settimane di malattia e può essere presa in considerazione una seconda dose dopo 14 giorni per i “non responders” o per i pz che mostrano deterioramento; la Poliradicoloneuropatia Infiammatoria Cronica Demielinizzante (CIDP) con grado di raccomandazione IA. In questo caso le IVIg dovrebbero essere somministrate per mantenere la forza del pz quanto più possibile normale senza ricadute e questo avviene più frequentemente al dosaggio di 0,4 g/Kg/die suddivise in diversi giorni con intervallo di circa 6 settimane. A seguito della pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale n. 143 del 23/06/2014, a partire dall’8/07/2014 i preparati Ig Vena® e Venital® sono stati inseriti nel “Registro AIFA dei farmaci sottoposti a monitoraggio” con l’indicazione al trattamento dei pazienti con diagnosi accertata di Poliradicoloneuropatia Infiammatoria Cronica Demielinizzante (CIDP), per cui è possibile utilizzare tali preparati in regime di rimborsabilità del SSN.  Le prescrizioni devono essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione consultabile sul portale istituzionale dell’agenzia. Come outcome si valuta il miglioramento in almeno 3 su 5 scale di valutazione: il bilancio muscolare (MRC score), INCAT sensory sum score, Overall Neuropathy Limitations Scale (ONLS), test up-and-go (test del cammino di 10mt) e altra misura di disabilità. Il ciclo può essere ripetuto in caso di ripresa della malattia o secondo il “time to relapse”. Nei pz che non mostrano fluttuazioni per un anno è ragionevole ridurre il trattamento, riducendo le dosi o aumentando l’intervallo di tempo tra le somministrazioni, oppure sospenderlo; con livello di raccomandazione minore rientrano inoltre l’Epilessia intrattabile dell’infanzia (Sindrome di West e di Lennox Gastaut), la Neuropatia multifocale motoria, la Stiff Person Syndrome, la Miastenia Gravis, la Sindrome di Lambert Eaton e la Sclerosi multipla Gravis (nelle ultime tre condizioni citate l’uso può essere preso in considerazione solo in pazienti con forme severe di malattia se altri provvedimenti non hanno avuto successo o non sono stati tollerati o sono controindicati).

Esistono diverse IVIg in commercio che si differenziano, oltre che nel prezzo, nella tollerabilità, variabilie inter-individualmente. Le IgVena Kedrion costituiscono circa il 75% del mercato nazionale, essendo in gran parte fornite dalle regioni nel programma nazionale di autosufficienza di emoderivati ed è attualmente il prodotto utilizzato dalla Regione Toscana. Nell’ex USL5 Pisa, la richiesta personalizzata di IVIg avviene tramite modulo di richiesta interno approvato nella seduta della Commissione Terapeutica dell’Area Vasta Nord-Ovest del 02/07/2009 e tuttora impiegato, mentre per i pz con diagnosi di CIDP viene utilizzata la prescrizione on line attraverso l’apposito registro AIFA.