C. Salvadori Terapia del Dolore – Esperta in Medicine Integrate e Terapia con Cannabinoidi – Progetto Igea

 

Epilessia deriva dal verbo greco “epilambano” che significa letteralmente prendere di sorpresa, assalire all’improvviso, afferrare, impadronirsi di. Da qui l’uso di attacco per descriverne gli effetti.

Nel Medioevo, il dibattito divise da una parte i medici che condividevano il giudizio naturalista di Ippocrate (epilessia come disfunzione cerebrale) e dall’altra le credenze popolari e religiose che interpretavano l’epilessia come possessione diabolica. Attraverso la demonologia, gli ammalati vennero marchiati come portatori dello Stigmata diaboli (stigma del diavolo), per cui alla figura del medico filosofo si sostituì quella dell’esorcista quale unico riferimento diagnostico e terapeutico. Solo durante l’illuminismo nel XVIII secolo, la credenza ippocratica guadagnò nuovi consensi con la tendenza a riconsiderare le crisi, epifenomeni che venivano sempre correlati alle variazioni delle fasi lunari. Le pratiche magiche continuarono ad essere utilizzate fino al XIX secolo, quando furono create le prime case di ricovero per epilettici. La malattia, infatti, era ritenuta contagiosa e per timore di una trasmissione ereditaria le donne che ne erano portatrici, venivano sepolte vive con tutta la prole, mentre gli uomini, venivano castrati.

Molti personaggi furono in passato afflitti dell’epilessia: Giulio Cesare, Napoleone Bonaparte, il cardinale Richelieu, Carlo V di Spagna, Pio IX, Giovanna d’Arco, Feodor Dostoevskij, Francesco Petrarca, Torquato Tasso, Gustave Flaubert, Van Gogh, Caravaggio, Vivaldi e Paganini.

Durante il periodo Positivista il nucleo portante fu la corrente psichiatrica avvallata da Freud che ipotizza l’esistenza di una “epilessia affettiva” da contrapporre a quella organica.

Il primo a parlare sulla patogenesi  dell’epilessia in termini di irritazione della superficie cerebrale fu Bright nel 1836 per cui si inizia a procedere verso una indagine organicista. In questo contesto si pone l’opera di Jackson che, studiando alcuni casi di epilessia dovuti alla sifilide, evidenziò le correlazioni anatomo patologiche dell’emisfero cerebrale colpito, opposto al lato del fenomeno convulsivo, ipotizzando per primo la possibilità che un attacco iniziato in qualsiasi sede cerebrale potesse propagarsi a ogni altro centro, con la generalizzazione dell’attacco.

Nel 1826 la scoperta dell’elettroencefalografia portò a comprendere che le onde cerebrali non erano il frutto della “pulsazione vasale”, bensì erano derivate dall’attività neuronale: nel 1939 Lennox e Gibbs riuscirono a definire tre tipi di scariche corrispondenti ai tre principali tipi di attacchi, delineando finalmente la nosografia di tre sindromi epilettiche: il grande male, l’epilessia psicomotoria e il piccolo male.

L’impatto delle scoperte farmacologiche come quella del bromo nel 1857 da parte di Locock che aveva effetti antiepilettici agendo in modalità antiafrodisiaca ( vista la credenza della genesi sessuale dell’attacco epilettico) poi del luminale, introdotto da Hauptman nel 1912, e della difenilidantoina, è  stato fondamentale per aprire la strada alla moderna metodologia di studio di nuovi composti con proprieta’ antiepilettiche.

L’epilessia si divide in Sintomatica, in cui si riesce a individuare l’eziologia (meningite batterica, tumori, anormalità strutturali e disordini metabolici); Criptogenetica in cui non viene trovata una causa ma si sospetta un’anormalità sottostante; Idiopatica  in cui non viene identificata una causa precisa ma si sospetta un nesso causale genetico (70% del totale).

I farmaci antiepilettici (FAE) sono disponibili dalla fine degli anni 80: carbamazepina etosuccimide, fenobarbital, fenitoina, primedonne e acido valproico. L’efficacia non è la stessa per ogni tipo di crisi ma, in genere, circa il 50% dei pazienti di nuova diagnosi riesce ad ottenere il controllo completo delle crisi immediatamente dopo l’inizio del trattamento è un altro 10-20% raggiunge la remissione dopo una o più variazioni della posologia o dopo aver cambiato FAE.

Gli effetti collaterali sono dose dipendente (sedazione, vertigini, problemi cognitivi) e si risolvono con la riduzione della posologia o con la sospensione, altri sono legati a caratteristiche genetiche e biologiche del paziente (reazioni allergiche cutanee, tossicità epatica e sul midollo osseo) e altri ancora sono dovuti alla dose cumulativa assunta nel tempo (iperplasia gengivale, osteomalacia) fino alla teratogenesi e alla carcinogenesi. Ad oggi i farmaci utilizzati sono: felbamato, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalin, tiagabina, topiramito, vigabatrin e zonisamide.

Il protocollo di trattamento “integrato” delle epilessie resistenti a farmaci prevede l’utilizzo di una dieta fondamentalmente chetogenica per il ripristino dell’asse intestino-cervello  attraverso la regolazione della flora e della risposta immunitaria intestinale e l’uso della Cannabis terapeutica.

Fino al 1866 l’epilessia fu curata  con il digiuno poi con la dieta chetogenica capace di produrre corpi chetonici, ritenuti i responsabili dell’azione anticonvulsiva del digiuno.

Nel 2008 Hellen Cross pubblicò uno studio su 103 bambini  sul confronto tra la dieta chetogenica e la terapia farmacologica, con arruolamento casuale, che riportò maggior successo della dieta rispetto alla terapia con farmaci.

Oggi sappiamo che i responsabili di questi effetti non sono i corpi chetonici ma come dimostrano recenti lavori, sull’insorgenza delle crisi,  gioca principalmente il fattore infiammazione.

Attraverso le citochine (proteine infiammatorie segnale) l’infiammazione periferica intestinale viaggia a livello del SNC.

Questi dati mettono in luce come sia utile diminuire l’infiammazione intestinale per aumentare la soglia convulsiva proprio come  spiegano i dati riportati da Dephour.

Infiammazione, disbiosi e permeabilità intestinale sono tra loro collegate. La disbiosi può avere un ruolo fondamentale nell’epilessia, in quanto una flora alterata decarbossila eccessivamente gli amminoacidi proteici e questo riduce il livello  ematico di triptofano che viene decarbossilato in indolo e scatolo, riducendo la sintesi cerebrale di serotonina, neurotrasmettitore risultato coninvolto nell’epilessia oltre che nella depressione, riducendo il neuropeptide Y prodotto a livello cerebrale (NPY), definito un anticonvulsivo endogeno.

Nell’epilessia vengono spesso proposte diete prive di glutine che portano a un miglioramento del controllo delle crisi. La gliadina produce infiammazione intestinale in tutti, non solo ai celiaci e una maggiore incidenza di celiachia è riportata nella popolazione epilettica.

La storia della farmacologia della epilessia ci mostra la casualità della scoperta dell’efficacia dei farmaci in questa patologia.Questo dimostra la scarsa conoscenza dei meccanismi di base patogenetici delle crisi, confermato dal fatto che l’incidenza della farmacoresistenza non è cambiata nonostante il numero dei nuovi farmaci immessi sul mercato.

In studi retrospettivi non controllati si è osservato che una percentuale compresa tra il 65% e il 75% dei bambini con epilessia farmaco resistente trattati con la dieta in aggiunta alla terapia farmacologica, ha mostrato una riduzione delle crisi, maggiore del 50%.

Ad oggi nuove speranze terapeutiche, sono rivestite dall’utilizzo nell’epilessia, della Cannabis terapeutica.

I due principi attivi contenuti in diversa percentuale nei preparati galenici ad uso terapeutico( FM2, Bedrocan, Bediol, Bedrolite) sono il THC ,Delta-9- tetraidrocannabinolo e il CBD o Cannabidiolo. Queste due sostanze sono le uniche “titolate” cioè dosate del fitocomplesso per cui non si conoscono gli effetti, probabilmente sinergici, di tutte sostanze contenute nelle infiorescenze da cui si prepara il prodotto: il THC è responsabile degli effetti psicotropi ma  ha anche effetto antalgico mentre il CBD non ha effetto psicoattivo anche se è in grado di modulare l’azione del THC prolungandone la durata di azione e limitandone gli effetti collaterali.

Sono entrambi  capaci di attività terapeutica in base alla distribuzione dei loro recettori: recettori CB1, prevalentemente espressi nel sistema nervoso centrale, nelle stazioni principali delle strutture del dolore( talamo, amigdala, nervi spinali e dorsali) e in diversi organi interni,  e recettori CB2 , ampiamente presenti a livello del sistema immunitario sui macrofagi e cellule gliali (effetto immunomodulatorio) ma anche a livello del SNC.

Il sistema cannabinoide risulta coinvolto nella regolazione di numerosi processi fisiologici come ad esempio l’appetito e la nausea ( che ne giustifica l’impiego in oncologia) il dolore e la sensazione di piacere e rilassamento (per cui si utilizza in tutte le patologie che implichino dolore, spasticità e rigidità tra tutte ad esempio la Fibromialgia), il sonno,  ma soprattutto il sistema immunitario e l’infiammazione (processo alla base di tutte le patologie croniche comprese ad esempio le malattie infiammatorie intestinali).

Attualmente l’uso di questa pianta risulta “off label” che significa che non ci sono indicazioni precise sulle patologie su cui è prettamente indicata.La difficoltà all’uso della sostanza che comunque risulta molto efficace, riguardano anche il fatto che i dosaggi di ogni preparato indicato per paziente sono soggettivi ed i risultati molto diversi su ognuno, cosa che rende la terapia molto complessa. La Cannabis e’ utilizzata in associazione ad altre terapie ed i risultati migliori si hanno attualmente sulla fibromialgia e sul dolore cronico oncologico e non, nell’emicrania, nell’epilessia resistente ai farmaci, nelle malattie degenerative del sistema nervoso centrale, nelle forme di spasticità in genere e nelle malattie infiammatorie intestinali.

Nell’epilessia resistente a farmaci, il prodotto che si utilizza è il Bedrolite (THC 0,4%; CBD tra 7,5%e 12%): i nostri studi osservazionali mostrano che bassi dosaggi di questo fitofarmaco, sono in grado di ridurre l’incidenza e la durata delle crisi e di aumentare i tempi tra una crisi e un’altra, in alcuni tipi di epilessia resistente ai farmaci.

Non si conosce il meccanismo con il quale il Bedrolite lavora ma l’osservazione del miglioramento delle malattie croniche intestinali con l’uso di questo prodotto e la distribuzione recettoriale dei CB2, potrebbe far pensare a un meccanismo di regolazione del sistema immunitario intestinale (Malt) che come nella chetogenesi, determinerebbe la neuromodulazione del sistema nervoso centrale e periferico.