E. Landucci – A. Michelotti U.O. Oncologia Medica 1 Osp. AOUP

A. Caligo SOD Genetica Molecolare Dip. Medicina Lab. AOUP

C. Congregati U.O. Medicina 1 Sez. Genetica Medica AOUP

E. Rossetti – M. Roncella U.O. Senologia AOUP

 

La maggior parte dei tumori della mammella e dell’ovaio (circa l’85%) rappresenta un’evento “sporadico” cioè non sussistono elementi per sospettare che la malattia sia attribuibile alla presenza di un chiaro fattore predisponente su base genetica.

Il carcinoma mammario è il tumore femminile più frequente nei paesi industrializzati. Esiste una differenza d’incidenza nelle popolazioni di diverse aree geografiche. In Italia nel 2017 sono stati diagnosticati 50000 nuovi casi di tumore della mammella.

Il trend di incidenza in Italia appare in continuo aumento (+0.9% per anno) mentre continua a diminuire la mortalità (-2.2% per anno).

La familiarità costituisce un importante fattore di rischio. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che donne con familiari di primo grado affetti da tumore mammario o ovarico hanno un rischio aumentato di sviluppare anch’esse la stessa malattia nell’arco della loro vita, rispetto a donne con storia familiare negativa. Si stima che il 5 -10% circa delle donne abbiano un parente di primo grado (madre o sorella) affetto da cancro della mammella; se si inseriscono anche i casi di  parenti di secondo grado affetti, tale percentuale può raggiungere anche il 20%. Si è visto che avere un parente di primo grado con questo tumore aumenta il rischio di malattia dalle 2 alle 3 volte. Ciò può essere dovuto sia alla presenza di un gene predisponente alla malattia sia alla condivisione di fattori ambientali comuni (abitudini di vita, dieta, inquinanti, ecc.)

Per quel che riguarda il tumore ovarico l’incidenza di tale neoplasia, è ben più bassa rispetto a quella  del  carcinoma mammario, anche superati i 50 anni d’età. Il rischio cumulativo di sviluppare tale neoplasia per donne appartenenti alla popolazione generale è pari all’1-1.5% nell’arco della vita. Nonostante ciò, il carcinoma ovarico rappresenta la prima causa di morte per neoplasie ginecologiche nelle donne, pur essendo il sesto per frequenza fra i tumori femminili. L’alta mortalità è spiegabile con il ritardo diagnostico che spesso accompagna questi tumori, data la mancanza di metodi di screening efficaci e di sintomatologia specifica. La prevalenza del cancro dell’ovaio è bassa nelle giovani donne, ma aumenta con l’età, raggiungendo i valori massimi nell’ottava decade di vita. La probabilità di sviluppare un carcinoma ovarico è maggiore per le donne che hanno uno o più familiari di 1° grado affetti. Il rischio cumulativo è stimato del 2-5% se è presente un solo familiare, superiore di 3-4 volte rispetto a quello osservato nella popolazione generale, con storia familiare negativa.

Un dato interessante per le neoplasie ovariche, è un’associazione con il rischio di cancro della mammella. In particolare la presenza, nella stessa famiglia, di tumori dell’ovaio e della mammella, aumenta la probabilità di una mutazione predisponente alla trasformazione neoplastica in questi due organi.

Un tumore si definisce “familiare”: quando nella stessa famiglia si trovano più persone consanguinee che hanno sviluppato una neoplasia.

Nei tumori familiari talora non è facile riconoscere una precisa trasmissione della malattia da una generazione alla successiva, né tantomeno è possibile identificare un gene alterato responsabile dello sviluppo della malattia

Un tumore si dice ereditario quando sono identificabili mutazioni in geni specifici che sono responsabili della predisposizione alla neoplasia. Tali alterazioni possono essere trasmesse da una generazione all’altra all’interno della famiglia in esame. (Fig1)

Allo stato attuale si conoscono due geni principali che sono causa di predisposizione ereditaria al carcinoma mammario ed ovarico; tali geni si chiamano BRCA1 (BReast CAncer 1) e BRCA2 (BReast CAncer 2) . Questi sono solo due delle migliaia di geni che costituiscono il nostro patrimonio ereditario; ognuno di noi inoltre possiede due copie di ciascun gene, una ereditata dalla madre ed una dal padre.

I geni BRCA 1 e 2, definiti oncosoppressori  cioè capaci di regolare la proliferazione cellulare e riparare eventuali danni nella replicazione del DNA, sono responsabili  quando mutati del 25% dei casi di tumore familiare della mammella e del 40% dei casi di tumore ovarico.

La trasmissione di questi 2 geni è autosomica dominante cioè l’individuo portatore potrà trasmettere tale alterazione alla prole con una probabilità pari al 50%

In generale nella pratica clinica è bene tenere presente che le portatrici di mutazioni del gene BRCA1 hanno una probabilità elevata, ma non assoluta, di sviluppare nel corso della vita un carcinoma della mammella, valutata del 60-80% all’età di 70 anni, ed una probabilità più bassa di sviluppare un tumore dell’ovaio, valutata di circa il 20-40% sempre all’età di 70 anni. Le donne che ereditano una mutazione a carico del gene BRCA2 presentano, invece, una rischio molto più basso di sviluppare un carcinoma ovarico, stimato del 10-20% all’età di 70 anni, e una probabilità di poco inferiore per il carcinoma mammario,  valutata del 50-80% all’età di 70 anni.

Le mutazioni a carico di questi due geni, inoltre, in caso di pregresso tumore della mammella, aumentano il rischio di sviluppare un secondo tumore nell’altra mammella, stimato del 50% per BRCA1 e del 35% per BRCA2.

E’ di fondamentale importanza evidenziare che l’uomo che eredita la mutazione a carico del gene BRCA2 ha il 5-10% di probabilità di sviluppare un tumore della mammella nell’arco della propria vita. Inoltre, ha un aumentato rischio di sviluppare tumori prostatici e pancreatici. Per quanto riguarda invece il rischio effettivo che i maschi portatori di mutazioni nel gene BRCA1 sviluppino un tumore della mammella, questo sembra solo leggermente aumentato rispetto alla popolazione generale.

E’ possibile riconoscere alcune caratteristiche istopatologiche  ricorrenti nei tumori della mammella causati dalle mutazioni dei geni BRCA1.

Numerosi studi hanno evidenziato che i tumori BRCA1-positivi hanno livelli molto bassi o addirittura assenti di ER (recettore degli estrogeni), di PgR (recettore del progesterone) e della oncoproteina Herb2 ; cioè sono spesso “ triplo negativi”. Al contrario i tumori dovuti a mutazioni del gene BRCA2 sono più frequentemente recettori positivi non discostandosi quindi dal comportamento degli sporadici.

Per i tumori ovarici legati a mutazioni di BRCA1/2 è molto frequente il carcinoma peritoneale sieroso multifocale e mutazioni di P53. I tumori di tipo sieroso rappresentano l’80% dei carcinomi ovarici nelle portatrici di mutazioni in BRCA1, mentre costituiscono il 50% dei tumori ovarici sporadici.

C’è inoltre un rischio aumentato di sviluppare il carcinoma mammario anche in altre sindromi neoplastiche ereditarie (S. di Lynch, S. di Li-Fraumeni, S. di Cowden e di Peutz-Jeghers). Negli ultimi anni, inoltre, si sono evidenziate alterazioni in geni che conferiscono un rischio di carcinoma mammario di due-quattro volte superiore rispetto a quello osservato nella popolazione generale e per questo sono definiti “geni a bassa penetranza per il carcinoma mammario (ATM, CHEK2, NBS1, BRIP1, RAD50, PALB2). Tali geni grazie all’avanzamento di nuove tecniche diagnostiche possono essere analizzati nella pratica clinica. (Fig 2)

Nell’ambito della genetica oncologica, il processo clinico che conduce alla diagnosi di tumore ereditario e alla gestione dei soggetti ad alto rischio genetico di cancro viene comunemente denominato “Consulenza Genetica Oncologica” (CGO).

Nella fase iniziale di valutazione del rischio genetico è fondamentale raccogliere informazioni sui parenti prossimi e sull’età alla diagnosi delle neoplasie riferite. Spesso il grado di correttezza dell’informazione è variabile, generalmente alto per i parenti di primo grado e per alcune patologie ma basso per certi tipi di tumore e per parenti più lontani. La storia familiare inoltre è un concetto dinamico che può cambiare nel tempo; pertanto soggetti esclusi dall’indagine possono essere rivalutati in caso di variazioni nella storia personale/familiare.

L’oncologo Medico deve indirizzare correttamente i pazienti meritevoli di consulenza e deve tener conto del grado di motivazione della persona perché spesso questa quasi mai si configura come una prestazione urgente; è appropriata poi se sussistono degli interventi di prevenzione specifici e di dimostrata utilità.

L’utilizzo di specifici criteri di invio alla consulenza genetica condivisi all’interno di percorsi assistenziali dovrebbe essere stimolata insieme alla formazione di strumenti e prassi validati che aiutino i medici a valutare in modo semplice la storia familiare oncologica riferita.

Nelle famiglie con elevata probabilità di mutazione è importante proporre il test BRCA1 e BRCA2 per identificare gli individui ad aumentato rischio genetico.

Una volta identificata la mutazione nella persona affetta, il test dovrebbe essere proposto alle donne della famiglia non affette quando il rischio stimato di avere ereditato la mutazione è maggiore al 10%. Nel caso in cui in una famiglia con elevata probabilità di mutazione (superiore al 50%) non siano disponibili donne affette si proporrà il test alla persona adulta asintomatica a più alta probabilità di mutazione.

Il test genetico è eseguito sul DNA prelevato da tessuto normale, in genere da linfociti del sangue circolante, mediante un semplice prelievo di sangue venoso.

Il test viene utilizzato per individuare e caratterizzare la mutazione responsabile della predisposizione osservata nella famiglia in analisi e, laddove possibile, viene generalmente eseguito nel soggetto affetto (caso indice) più giovane (test diagnostico). Successivamente, la mutazione nota viene ricercata nei familiari del caso indice, sia affetti sia sani. In questi ultimi l’analisi ha valore di test predittivo, perché consente di identificare, all’interno di queste famiglie i portatori della mutazione dai non portatori. Così vengono identificati con precisione gli individui che presentano un elevato rischio di cancro e coloro il cui rischio è paragonabile a quello della popolazione generale; i primi potranno essere indirizzati a specifici programmi di sorveglianza, al fine di una diagnosi precoce, o di profilassi, mentre i secondi potranno essere esclusi da tali programmi.

In ogni caso l’indicazione all’esecuzione del test e l’interpretazione del risultato devono essere effettuate da personale esperto, in grado di valutare, alla luce delle conoscenze attuali, il valore dell’esame per la singola famiglia studiata, integrandolo con altre informazioni inerenti la storia familiare e personale ottenute durante la consulenza.

Il risultato del  test molecolare può essere di non facile ed univoca interpretazione:

I. Esito Positivo: quando si identifica a carico dei geni BRCA1 o BRCA2, una mutazione a cui si può associare un rischio di sviluppare un secondo tumore (nel caso in cui il probando sia un paziente) o una prima neoplasia mammaria e/o ovarica (nel caso in cui il probando sia una persona sana). Tale mutazione è detta “patogenetica”.

II. Quando non si evidenzia alcuna mutazione bisogna distinguere:

• Vero Negativo: è la  persona con mutazione nota in famiglia; in tale caso il rischio di sviluppare una neoplasia per l’individuo è pari a quello della popolazione generale, a parità di altri fattori di rischio.

• Indeterminato: persona senza mutazione nota in famiglia; in tale caso il rischio di tumore si basa sulla storia familiare. La causa della negatività del test può dipendere dalla presenza di un falso negativo o dall’esistenza di alterazioni a carico di nuovi geni che non sono ancora stati scoperti. Si preferisce usare il termine “non informativo”, per indicare che il campione analizzato potrebbe contenere una mutazione non rilevata, la quale potrebbe essere responsabile del quadro clinico presente nel paziente e nella famiglia

• Variante di incerto significato (mutazioni definite come “varianti non classificate” o UV da Unclassified Variant): si realizza quando viene identificata una alterazione di cui non si conosce il rischio neoplastico conferito. In tale caso possono essere eseguiti test per studiare questa variante su altri membri della famiglia (analisi di segregazione) o indagini più specifiche per studiarne l’eventuale funzione.

La comunicazione del rischio provoca degli effetti nell’individuo, che deve essere messo in condizioni di poter operare una scelta consapevole fra le varie opzioni di sorveglianza e profilassi.

Esistono diversi approcci di sorveglianza per le donne portatrici di mutazioni in uno dei due geni BRCA. Il più attuato è un regime di follow-up intensivo che prevede controlli periodici molto stretti. In particolare per quanto riguarda il rischio di carcinoma mammario si prevede il seguente protocollo diagnostico:

• donne di età inferiore ai 35 anni (non prima dei 18 anni, a partire dai 25 anni o 10 anni prima dell’età di insorgenza del carcinoma mammario familiare più precoce): esame clinico ed ecografico ogni 6 mesi + RM ogni anno;

• donne di età compresa tra 35 e 50 anni: esame clinico ed ecografico ogni 6 mesi + RM e mammografia a basse dosi (dose ghiandolare media per mammella standard < 4mGy) ogni anno;

• donne di età superiore ai 50 anni: esame clinico ed ecografico ogni 6 mesi + RM e mammografia (dose ghiandolare media per mammella standard < 6,5mGy) ogni anno. Quando è indicata sia la mammografia sia la RM con cadenza annuale, queste possono essere sfasate di 6 mesi (alternativamente ogni 6 mesi la mammografia e ogni 6 la RM) o eseguite in unica sessione annuale a seconda delle esigenze logistiche o di specifici protocolli di ricerca e/o di raccolta dati in database nazionali o internazionali.

Per quanto riguarda, invece, la sorveglianza del tumore ovarico si consigliano controlli semestrali mediante ecografia transvaginale e dosaggio del CA125.

Nelle donne portatrici di mutazioni germinali del gene BRCA1 o BRCA2, possono essere effettuati interventi chirurgici a scopo preventivo, come la mastectomia bilaterale e l’annessiectomia (cioè l’asportazione delle ovaie e delle tube, anche per via laparoscopica). Il primo intervento si è dimostrato in grado di ridurre del 90% il rischio di tumore mammario in donne portatrici della mutazione dei geni BRCA1 o BRCA2.

L’annessiectomia bilaterale, riduce il rischio di sviluppare un tumore ovarico del 95-98% circa e all’incirca del 50% il rischio di sviluppare un tumore al seno.

Allo stato attuale non esistono protocolli di screening definiti per il carcinoma della mammella maschile. Viene raccomandato, soprattutto per i portatori di mutazione in BRCA2 (che conferisce un rischio più consistente), di rivolgersi al proprio medico curante in caso di comparsa di noduli alle mammelle.

Se lo studio della famiglia non fa sospettare una forma chiaramente ereditaria, è tuttavia opportuno proporre una sorveglianza clinica diversificata in base al rischio familiare individuato. Per le persone che pur presentando una storia familiare positiva, non rientrano nei criteri di accesso al test è consigliata una mammografia annuale da associare ad un’ecografia mammaria a cominciare però dai 40 anni di età.