P.V. Lippolis Dir. SD Chirurgia Generale e Peritoneale – Dip. di Chirurgia – A.O.U.P.

M. Ferrari, B. Musco, P. Papini SD Chirurgia Generale e Peritoneale – Dip. di Chirurgia – A.O.U.P.

S. Ricci, S. Morreale U.O. Oncologia Medica I, SSN A.O.U.P.

A. Falcone, G. Masi, C. Caparello, G. Musettini U.O. Oncologia Medica II Universitaria, A.O.U.P.

A. Gadducci S.D. Ginecologia Oncologica Universitaria, A.O.U.P.

P. Faviana U.O. Anatomia Patologica III Universitaria, A.O.U.P.

F. Forfori U.O. Anestesia e Rianimazione IV Universitaria, A.O.U.P.

P. Buccianti U.O. Chirurgia Generale, SSN A.O.U.P.

La Malattia Neoplastica Peritoneale è la conseguenza di una disseminazione neoplastica a livello della sierosa  peritoneale più comunemente chiamata “carcinosi” che  è sempre stata tradizionalmente valutata come ultimo stadio di una malattia sistemica e trattata con nichilismo terapeutico in quanto i pazienti tipicamente vanno incontro al decesso a seguito di severe complicanze come l’occlusione intestinale in meno di un anno dalla diagnosi.

Un’ampia gamma di neoplasie provenienti dai visceri o organi intra o extra-addominali, più raramente dalla membrana peritoneale stessa (mesotelioma peritoneale e pseudomixoma peritonei), si diffonde o metastatizza al peritoneo parietale e viscerale. Il termine di neoplasia peritoneale comprende quindi una famiglia eterogenea di tumori primitivi o secondari di origine epiteliale o mesenchimale che sono accomunati dalla stessa progressione all’interno della cavità addominale con la formazione d’impianti neoplastici e ascite fino all’occlusione e all’exitus del paziente. La prognosi di questi pazienti è infausta e le terapie palliative hanno rappresentato per lungo tempo l’unica scelta terapeutica.

Negli anni Ottanta, Paul Sugarbaker studiò, a seguito d’innumerevoli studi di farmacocinetica e farmacodinamica, i vantaggi dell’associazione tra la chirurgia cito riduttiva (con peritonectomia), volta alla rimozione di tutti gli impianti neoplastici visibili e la chemioterapia ipertermica intraperitoneale (HIPEC) mirata al trattamento dei residui microscopici. La relativa rarità di pazienti con carcinosi peritoneale isolata, la complessità della metodica e l’eterogeneità degli approcci utilizzati hanno reso difficile la produzione di evidenze scientifiche di livello I e quindi l’adozione di tale metodologia come “standard of care”. Questa teoria fu però gradualmente accettata da parte della comunità scientifica e adesso rappresenta l’intervento di prima scelta per lo pseudomixoma peritonei e per il mesotelioma peritoneale (Gold Standard) ma è diffusamente usato nel trattamento della carcinosi da cancro del colon-retto, gastrico, ovarico e nel sarcoma peritoneale. Le esperienze disponibili oggi mostrano che il trattamento con chirurgia citoriduttiva (CCR) e HIPEC porta a risultati complessivamente migliori rispetto ai trattamenti palliativi tradizionalmente utilizzati. Le forme di carcinosi, primitive o secondarie, che fino a qualche anno fa erano considerate non aggredibili chirurgicamente e per le quali la progressione sarebbe stata fatale entro pochi mesi dalla diagnosi, oggi, dopo un’accurata selezione dei pazienti, sono trattate con CCR e HIPEC con conseguente miglioramento della qualità della vita del paziente e del tasso di sopravvivenza a lungo termine.

Seguendo l’idea di Sugarbaker, il peritoneo deve essere considerato alla stregua di un organo: i progressi nello studio della biologia e delle vie di diffusione della malattia neoplastica hanno portato allo sviluppo del concetto che la carcinosi peritoneale non è una manifestazione di una malattia sistemica diffusa, ma deve essere considerata come un’entità locoregionale. Com’è ampiamente riconosciuto per qualsiasi altro organo, è necessario, al fine di fornire una valutazione prognostica dei pazienti con interessamento peritoneale, un adeguato sistema di stadiazione. La classificazione della disseminazione peritoneale considera tre fattori: (1) estensione del coinvolgimento peritoneale (2) tipo di neoplasia primitiva, (3) malattia residua. Questi sono i capisaldi del sistema di stadiazione.

La valutazione dell’estensione peritoneale si basa su un sistema di scoring denominato PCI (Peritoneal Cancer Index) che quantifica la presenza di malattia per regione addominale in base alle dimensioni delle lesioni (vedi immagine) fornendo così un punteggio che va da zero a trentanove.

Il valore di cut-off proposto per il trattamento della carcinosi peritoneale da tumore del colon è di 20; oltre questo limite la prognosi è talmente sfavorevole da azzerare i potenziali vantaggi della procedura. Questo schema non prende in considerazione lo pseudomixoma peritoneii e il mesotelioma peritoneale, essendo, di fatto, patologie non invasive per cui anche un punteggio di 39 potrebbe diventare facilmente 0 (zero) dopo chirurgia citoriduttiva. Così come il PCI guida il chirurgo fornendo un’indicazione per la resezione, il CC (Completeness of Cytoreduction Score) è  importante perché prevede la prognosi stimando la possibilità dell’eradicazione del cancro: (CC-0) assenza di malattia residua visibile, (CC-1) malattia residua tra 0 e 2.5 mm, (CC-2) malattia residua tra 2.5 mm e 2.5 cm, (CC-3) malattia residua >2.5 cm.

Pseudomixoma Peritonei: scollamento del peritoneo dalla fascia posteriore del muscolo retto

Pseudomixoma Peritonei: sierosa peritoneale integra completamente separata dalla fascia dei muscoli retti.  Visibile ernia ombelicale

Pseudomixoma Peritonei: apertura del peritoneo. Massa neoplastica occupante tutto l’addome.

Pseudomixoma Peritonei: massa neoplastica asportata

Indicazioni

PROCEDURA TERAPEUTICA

Come già accennato prima, la tecnica si compone di due fasi, la prima corrisponde alla peritonectomia e alla chirurgia cito riduttiva, la seconda alla Chemioipertermia intraperitoneale (HIPEC). La chirurgia citoriduttiva comprende tutte quelle manovre chirurgiche che permettono l’asportazione con il minimo residuo possibile della massa neoplastica e degli impianti secondari.

La Chemioipertermia intraperitoneale prevede l’introduzione nella cavità peritoneale di soluzioni chemioterapiche mantenute alla temperatura costante di 42-43 gradi centigradi, può quindi essere definita un’integrazione fra chemioterapia loco-regionale e ipertermia. Il concetto fondamentale è rappresentato dalla tendenza di alcuni farmaci a concentrarsi a livello del peritoneo attraversandolo solo gradualmente. Tale probabilità dipende da molteplici fattori, tra cui la supposta presenza di una barriera Plasmatico-Peritoneale. Tale ipotesi è basata su diversi studi che confermano l’esistenza di un gradiente plasmatico-peritoneale. La barriera è rappresentata dal tessuto sottomesoteliale e dalla membrana basale dei capillari, che limitano il riassorbimento di farmaci idrofili o a elevato peso molecolare come la mitomicina C, il cisplatino e la doxorubicina. È stato dimostrato che il cisplatino ha una maggiore capacità di penetrazione nel tessuto tumorale quando somministrato in condizioni ipertermiche. Inoltre, a 40-42°C le cellule neoplastiche diventano più chemiosensibili per l’aumentata concentrazione intracellulare dei farmaci, la maggiore attivazione, specialmente per gli agenti alchilanti, la diminuita capacità di riparo dei danni al DNA. A prescindere dalla tecnica scelta, ad addome chiuso o aperto, l’HIPEC utilizza un’attrezzatura elettromedicale specifica che consente di introdurre la soluzione di chemioterapici a flussi elevati e temperatura costante. La circuitazione della soluzione consente di esporre tutta la cavità addominale e pelvica all’azione dei chemioterapici e dell’alta temperatura, con la possibilità di aggredire e distruggere i siti microscopici di malattia o i residui neoplastici di minime dimensioni. La macchina per HIPEC consta fondamentalmente di una pompa di prelievo e una d’infusione, un sistema di riscaldamento della soluzione di chemioterapici¸ sistemi elettronici di controllo delle temperature dei circuiti di perfusione, hardware e software in grado di gestire il sistema e fornire report finali sulla conduzione della procedura. Prima della chiusura della cavità addominale, sono posizionati 3 o 4 cateteri che consentono di introdurre e contemporaneamente estrarre dalla cavità stessa la soluzione di chemioterapico e 2 o 3 termometri che valutano la temperatura intraddominale nel corso della procedura al fine che sia garantita una temperatura costante. L’HIPEC inizia dopo la chiusura della parete addominale. La soluzione di chemioterapico è composta di circa 2500-3500 ml di destrano nella quale è veicolato il chemioterapico scelto per il trattamento. La chemioterapia intraperitoneale prevede, quindi, l’introduzione in addome di un farmaco dosato in base alle caratteristiche del paziente (dose circa 20 volte superiore a quelle di un intero ciclo terapeutico sistemico) ma l’azione è prevalente in peritoneo e pertanto l’eliminazione a fine procedura del farmaco annulla alcuni degli effetti collaterali tradizionali di farmaci chemioterapici orali o intravenosi. Durante il lavaggio endoperitoneale, che dura da 30 a 90 minuti secondo gli schemi di trattamento, il letto operatorio viene opportunamente e periodicamente regolato in modo da favorire la più ampia circuitazione della soluzione di chemioterapico. La pompa è regolata in modo da consentire la circuitazione della soluzione a regimi di 300-500 ml/min. Scaduto il termine previsto, la soluzione è completamente evacuata.

Pseudomixoma Peritonei: fine del “debulking”, prima della HIPEC. Intervento di peritonectomia totale (dal diaframma alla pelvi, peritoneo anteriore e posteriore); asportazione della Glissoniana epatica, splenopancreasectomia distale, emicolectomia destra “en bloc” con utero e annessi

L’ESPERIENZA DELLA AOUP

Nel corso del  2016, ma già dal 2012 con le prime esperienze di peritonectomia, ha preso corpo presso l’AOUP un gruppo multidisciplinare “dedicato” per il trattamento della carcinosi peritoneale. Il gruppo multidisciplinare si compone di Chirurghi Generali con esperienza in tale chirurgia complessa, di Oncologi, Anestesisti e Intensivisti, Anatomo-Patologi, Nutrizionisti , Personale Infermieristico (sia di sala operatoria sia di degenza), Tecnici Perfusionisti, Farmacisti. Fondamentale è stato ed è il supporto della Direzione Aziendale, Sanitaria, Dipartimentale dell’AOUP e della Programmazione Chirurgica. I risultati fino ad ora ottenuti e l’impegno di tutti gli “attori” coinvolti hanno consentito la stesura di una Procedura Aziendale (P. A 156, Peritonectomia e Chemioipertermia) nella quale viene illustrato tutto il percorso Step-by-Step.

Casistica

Caratteristiche dei Pazienti

Da Marzo 2016 a Ottobre 2017, un totale di 31 pazienti è stato valutato per procedura di chirurgia citoriduttiva + HIPEC; 6 pazienti sono stati sottoposti a sola chirurgia citoriduttiva ma esclusi dalla fase HIPEC per estensione di malattia.Dei 25 pazienti, 5 erano di sesso maschile e 20 di sesso femminile; l’età media era di 56.5 anni (range: 38-71). Il Peritoneal Cancer Index (PCI) ha avuto una mediana di 11.5(range 2-22)[Tabella 1].

Tabella 1: “Caratteristiche dei pazienti”

La sede del tumore primitivo era colorettale in 6 casi, gastrica in 5, ovarica in 11 e peritoneale in 2 [Grafico 1]. I chemioterapici utilizzati in fase intraoperatoria sulla base delle patologie sono riportati nel Grafico 2.

Grafico 1: “Sede del tumore primitivo” Grafico 2: “Trattamenti utilizzati nelle varie patologie”

Al follow up mediano di 6 mesi (range 1- 19 mesi) dei 25 pazienti trattati, i decessi sono stati 3, due dei quali non correlati a progressione di malattia. Dei 22 pazienti viventi, 19 erano liberi da malattia, 3 hanno presentato recidiva di malattia, due a 3 mesi e uno a 9 mesi dal trattamento [Tabella 2].

Tabella 2: “Outcome dei 25 pazienti trattati”

RISULTATI

Outcome Chirurgico

Dei 25 pazienti sottoposti al trattamento, è stata riportata assenza di malattia residua visibile (CC=0) in 22 pazienti (88%), residuo post-chirurgico di tipo miliariforme (CC=1) in 2 pazienti (8%), residuo tumorale a placca (CC=2) in 1 paziente (4%)  [Tabella 3].

Tabella 3: “Presenza e tipo di residuo tumorale post-chirurgico”

In 5 pazienti sono state registrate complicanze  precoci: emoperitoneo più melena, peritonite, subocclusione, emorragia anastomotica e deiscenza anastomica rettale; complicanze tardive si sono verificate in 2 casi: fistola pancreatica e laparocele [Tabella 4].

Tabella 4: “Complicanze post-chirurgiche”

*A causa del sanguinamento da un ramo dell’arteria frenica

**Peritonite: solo toilette addominale

***Deiscenza anastomotica rettale: colostomia laterale sul traverso

La durata mediana della degenza è stata pari a 14,5 giorni (range: 9 – 39 giorni).

Tossicità Ematologiche e Non Ematologiche

Non sono state rilevate tossicità ematologiche e non ematologiche di grado 3 e 4 nei pazienti trattati. Le tossicità renali sono state osservate esclusivamente nei pazienti trattati con CDDP.

ALTRI ENDPOINTS

Qualità di Vita (QoL)

E’ stata valutata attraverso i questionari NCCN-FACT FBSI-16 (version 2) ed EQ-5D-5L. I pazienti valutati sono stati 25 nel pretrattamento, 21 a un mese, 16 a tre mesi, 12 a sei mesi e 5 a nove mesi.

Dolore – Lo score al momento del pretrattamento, a 1 mese, a 3 mesi, a 6 mesi e a 9 mesi è stato rispettivamente di 2,5 – 1,5 – 0,6 – 0,5 – 0,2 [Grafico 3]. La variazione percentuale degli scores rispetto al valore baseline, è stata del 40% a 1 mese, del 76% a 3 mesi, del 80% a 6 mesi e del 92% a 9 mesi.

Grafico 3: “Variazione dello score medio dei valori di dolore durante il follow up”

Ansia – Lo score al momento del pretrattamento, a 1 mese, a 3 mesi, a 6 mesi e a 9 mesi sono state rispettivamente 2,8 – 2 – 1,2 – 1,2 – 1 [Grafico 4]. La variazione percentuale degli score, rispetto al valore baseline è stata del 29% a 1 mese, del 57%, a 3 mesi, del 57% a 6 mesi e del 64% a 9 mesi.

Grafico 4: “Variazione dello score dei valori di ansia durante il follow up”

Stato di salute – Lo score della scala numerica, nella fase di pretrattamento, a uno, tre, sei e nove mesi, è stato pari a 49 – 60 – 71 – 72,5 – 78 (punteggio da 0 a 100) [Grafico 5]. La variazione percentuale degli scores, rispetto al baseline, è stato del 22% a 1 mese, del 45% a 3 mesi, del 48% a 6 mesi e del 59% a 9 mesi.

Grafico 5: “Andamento dello score dei valori dello stato di salute durante il follow up”

Correlazione tra PCI e andamento dello score dello stato di salute – I pazienti valutabili al pretrattamento sono stati  21 (4 pazienti too early per QoL a 1 mese):

PCI ≥ 18: 4 pazienti (19%), con score al pretrattamento, a 1, 3 e 6 mesi di 37,5 – 42,5 – 48 – 35 – (nessun paziente valutabile a 9 mesi). La variazione percentuale dello score a 1, 3 e 6 mesi è stata rispettivamente del 13%, 28% e del -7%.

PCI < 18: 17 pazienti (81%), con score al pretrattamento, a1, 3, 6 e 9 mesi di 52 – 64 – 76 – 76 – 78. La variazione percentuale dello score a 1, 3, 6 e 9 mesi è stata rispettivamente del 23%, 46%, 46% e del 50%.

DISCUSSIONE

I trattamenti convenzionali delle carcinosi peritoneali includono chirurgia e chemioterapia sistemica; tuttavia, la sola chirurgia non riesce a eliminare i residui microscopici di malattia e la chemioterapia sistemica generalmente non ha dimostrato elevata efficacia a causa della bassa capacità di penetrazione del chemioterapico. Questi approcci standard possono garantire sopravvivenze solitamente di breve durata, accompagnate dagli effetti tossici dei trattamenti chemioterapici sistemici, con  QoL nettamente ridotta.Nonostante la carcinosi peritoneale sia sempre stata considerata una malattia sistemica, questa presentazione di malattia può essere meglio intesa come una disseminazione regionale.

Su queste premesse, dagli anni ’80 è stato proposto un approccio terapeutico chirurgico aggressivo con finalità di rimozione completa della malattia peritoneale in combinazione con un trattamento chemioterapico in volume di soluzione a temperatura elevata direttamente nella cavità addominale sfruttando, la possibilità di raggiungere concentrazioni di farmaco nettamente più elevate a diretto contatto con i residui microscopici tumorali, di sfruttare il sinergismo tra farmaco e temperatura, di sperimentare una ridotta esposizione sistemica del chemioterapico.

La chirurgia citoriduttiva più chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) è stata spesso associata con tassi elevati di morbidità (12-52%) e mortalità (0,9-5,8%). Report recenti di un trial randomizzato e valutazioni sistematiche più estese di questa procedura hanno indicato che morbidità (dal 35% al 19%) e mortalità (dal 5% al 2%) possono essere ridotte con più adeguati criteri di selezione ed esperienza del Centro. Ad ogni modo, gran parte dei pazienti sottoposti a questo trattamento, manifesteranno periodi di malessere fisico e compromissione della loro qualità di vita generale e/o stato nutrizionale, sia a breve sia a lungo termine. Nondimeno, considerando che questo tipo di trattamento può offrire la possibilità di cura e di prolungamento di vita, è veramente importante che tali pazienti non manifestino tossicità correlate al trattamento chemioipertermico e possano mantenere una buona qualità di vita, il più a lungo possibile.

Tale approccio di combinazione chirurgia citoriduttiva più chemioterapia ipertermica intraperitoneale intraoperatoria (HIPEC) ha dimostrato nel corso degli ultimi anni di poter essere utilizzata con successo come trattamento loco-regionale delle carcinosi peritoneali con tassi di morbidità e mortalità certamente accettabili.Alcuni dei più recenti studi clinici hanno comparato questo tipo di trattamento con gli approcci tradizionali riportando, in patologie definite e in pazienti selezionati,  importanti risultati per quanto riguarda i tassi di sopravvivenza e la QoL.

Visti i risultati promettenti riportati in letteratura, la disponibilità di competenze chirurgiche, mediche, tecniche, infermieristiche, di concerto con una consolidata collaborazione multidisciplinare in campo oncologico ha consentito di sviluppare e introdurre dal 2016 questa procedura all’interno dell’AOUP consentendo di essere impiegata in pazienti oncologici selezionati con indicazione a tale trattamento.

Abbiamo voluto illustrare i risultati di questa nuova proposta terapeutica sulla casistica dei pazienti sottoposti a questo trattamento da Marzo 2016 a Ottobre 2017.

Nei 25 pazienti l’impegno chirurgico è stato nella grandissima maggioranza dei casi (96%) in assenza di malattia residua o minima (CC=0 e CC=1), premessa indispensabile per il successo terapeutico.

La valida selezione dei pazienti si riflette nel valore mediano riportato di Peritoneal Cancer Index (PCI), pari a 11,5.

Le complicanze precoci sono state osservate solo in un limitato numero di pazienti e comunque tutte risolte; molto ridotte le complicanze tardive in termini percentuali e in severità.

Anche le tossicità ematologiche e non ematologiche riconducibili al trattamento chemioipertermico sono state molto limitate, di grado non elevato e di rapida risoluzione. Ciò si è tradotto in una durata della degenza mediana sostanzialmente limitata (2 settimane), in linea con altre consolidate esperienze riportate in letteratura.

A un follow up mediano di 6 mesi (range 1-19 mesi) l’outcome dei pazienti trattati appare molto favorevole con la maggioranza dei pazienti viventi e liberi da malattia.

I tassi di morbidità e mortalità riportati sono in linea con le migliori esperienze di Centri di riferimento per questa procedura.

Per quanto concerne la qualità di vita dei pazienti, la somministrazione dei questionari NCCN-FBSI FACT (version 2) ed EQ-5D-5L, ha permesso di analizzarne vari aspetti (benessere fisico, psicosociale, effetti collaterali del trattamento, stato di funzionalità e benessere generale).

I parametri principali analizzati sono stati il dolore, l’ansia e lo stato di salute globale, valutando i valori di score dal pretrattamento ai diversi tempi del follow up.

Per quanto riguarda il parametro dolore i dati raccolti indicano che nella maggior parte dei casi si è ottenuta una notevole e significativa riduzione del dolore già a un mese dopo il trattamento, con risoluzione a tre e sei mesi Per il parametro ansia si sono osservati valori ancora persistentemente elevati a un mese e una considerevole riduzione a tre e sei mesi. La persistenza anche a nove mesi conferma questa dimensione di particolare rilievo e suggerisce come rappresenti un aspetto potenzialmente fortemente negativo per la QoL e tale quindi da affrontare con supporto psicologico dedicato.

Per lo stato di salute globale, i risultati ottenuti indicano già a un mese post-trattamento un incremento di percentuale che può essere giudicato molto significativo considerando il breve  periodo trascorso dalla procedura anche in riferimento ai dati di letteratura che riportano un recupero dopo almeno 3 – 6 mesi, dato questo confermato anche nella presente casistica.

In questo studio è stato possibile osservare una correlazione tra Peritoneal Cancer Index (PCI) e stato di salute generale. Infatti, solo nei pochi pazienti con PCI ≥ 18 non sono stati riscontrati miglioramenti significativi dello stato di salute e più in generale della QoL.

Si può sottolineare e concludere che questi risultati possono riflettere una selezione particolarmente accurata dei pazienti, in quanto ad eccezione dei soli pochi pazienti con carico di malattia particolarmente elevata, confermando come l’intera procedura terapeutica non rappresenti un sostanziale ostacolo a una terapia efficace con esiti negativi in termini di recupero di QoL.

In sintesi si conferma come la procedura risulti gestibile in termini di safety e con indici soddisfacenti di QoL. Questa strategia terapeutica complessa (peritonectomia + HIPEC) rivolta a pazienti selezionati con malattia peritoneale da neoplasie a primitività diversa è un’opportunità di cura da considerare sempre più nel percorso oncologico e oggi disponibile in A.O.U.P.